近日，我院超聲醫(yī)學科邱邐教授團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT，IF：52.7）發(fā)表題為“Ultrasound-enhanced Pt-coordinated polymer immunopotentiators and heterogenic fusion membrane-based multifunctional tumor vaccine nanoplatforms for melanoma treatment” 的研究文章。該研究構建了一種基于金黃色葡萄球菌胞外囊泡（EVs）與黑色素瘤細胞膜（CM）的異源融合膜腫瘤疫苗EV-CM，并進一步整合Pt-卟啉配位聚合物免疫增強劑（CPIP），形成了CPIP@EV-CM多功能納米疫苗平臺。該平臺聯(lián)合聲動力治療（SDT）及化學動力治療（CDT），能夠有效激活抗腫瘤免疫應答，預防腫瘤的發(fā)生、清除原位腫瘤并抑制遠處轉移，為黑色素瘤的免疫治療提供了一個新思路。

超聲醫(yī)學科馬朗研究員、邱邐教授為共同通訊作者，郭瑞倩、杜方雪博士后為共同第一作者。我院為第一作者單位。該工作得到了國家自然科學基金、中國博士后科學基金、四川省科技廳等項目資助。

腫瘤免疫治療已成為繼手術、化療和放療后的有效治療手段。通過實現(xiàn)靶向遞送、抗原呈遞和免疫激活，基于腫瘤細胞膜（CM）的仿生納米平臺已成為一種新興的腫瘤防治策略。腫瘤細胞膜富含包括個性化新抗原在內(nèi)的多種抗原，可被抗原呈遞細胞（APCs）識別并攝取，進而激活下游抗腫瘤免疫應答。然而，單一腫瘤細胞膜的免疫原性較低，阻礙了APCs的有效激活。融合膜仿生策略通過融合均質(zhì)細胞或膜組分來實現(xiàn)腫瘤抗原與免疫刺激劑的協(xié)同遞送，這一創(chuàng)新方法為構建腫瘤疫苗開辟了新途徑。此外，通過在融合膜內(nèi)部裝載不同應用模塊（治療/成像/載藥等），可靈活滿足不同設計需求，形成多功能腫瘤納米疫苗平臺。

圖1. CPIP@EV-CM納米疫苗的構建及其用于增強腫瘤免疫治療的示意圖

細菌胞外囊泡（EV）是由細菌自發(fā)形成膜囊泡，因其以非復制形式繼承了母體細菌的天然佐劑標記，被視為理想的免疫刺激劑。研究團隊將B16F10黑色素瘤細胞膜與金黃色葡萄球菌來源的胞外囊泡膜融合，成功制備了EV-CM異源融合膜。該融合膜繼承了親本組分的抗原性和佐劑標志物，能夠在體外高效激活樹突狀細胞（DCs）。在小鼠足墊皮下注射EV-CM融合膜后，其能快速遷移至局部引流淋巴結，實現(xiàn)腫瘤抗原的高效遞送。

圖2. EV-CM融合膜的表征及其免疫激活潛能評估

體內(nèi)腫瘤預防實驗表明，皮下免疫后接種腫瘤細胞，EV-CM融合膜疫苗能顯著抑制黑色素瘤的發(fā)生；與單純腫瘤細胞膜免疫組相比，小鼠的無瘤生存時間從14天延長至19天。EV-CM免疫組CD8+T細胞及活化的CD8+T細胞（CD69+CD8+T）比例明顯增加，且效應記憶T細胞比例顯著升高，揭示了腫瘤預防作用的潛在機制。

圖3. 小鼠黑色素瘤預防效果評估

為進一步提高對已發(fā)生腫瘤的清除能力，研究團隊將聲動力/化學動力治療模塊——Pt-卟啉配位聚合物免疫增強劑（CPIP）裝載于EV-CM融合膜，構建出具有核殼結構的多功能納米疫苗CPIP@EV-CM。體外實驗表明，在超聲輻照下，CPIP@EV-CM能高效產(chǎn)生活性氧（ROS）直接殺傷腫瘤細胞。

圖4. CPIP@EV-CM的制備、表征及其體外直接腫瘤殺傷效果評估

此外，聲動力/化學動力治療能夠有效誘導腫瘤細胞發(fā)生免疫原性細胞死亡（ICD），促進DCs成熟和促炎細胞因子分泌，進一步增強免疫治療效果。

圖5. CPIP@EV-CM介導的體外ICD效應和免疫刺激反應

體內(nèi)治療結果顯示，CPIP@EV-CM聯(lián)合超聲輻照能有效抑制小鼠黑色素瘤生長，抑瘤率達74.4%，并顯著抑制肺轉移，延長荷瘤小鼠生存期。腫瘤組織免疫熒光染色和流式細胞學分析進一步驗證了超聲輻照CPIP@EV-CM介導的ICD效應以及抗腫瘤免疫激活反應。

圖6. CPIP@EV-CM的體內(nèi)抗原位瘤效果

體內(nèi)小鼠肺轉移模型治療結果顯示，CPIP@EV-CM聯(lián)合超聲輻照能夠有效激活先天性和適應性免疫應答，有效抑制肺轉移灶形成、延長荷瘤小鼠生存期。

圖7. CPIP@EV-CM體內(nèi)抑制肺轉移效果評估

綜上所述，該研究通過將聲動力/化學動力模塊裝載于源自腫瘤細胞膜和金黃色葡萄球菌胞外囊泡膜的功能性融合膜中，設計了一種基于生物材料的納米疫苗平臺（CPIP@EV–CM）。EV–CM融合膜將腫瘤特異性抗原與天然佐劑相結合，能強烈刺激免疫系統(tǒng)引發(fā)抗腫瘤免疫反應。體內(nèi)接種實驗表明，這種融合膜能夠保護小鼠免受黑色素瘤的攻擊，凸顯了其作為預防性癌癥疫苗的潛力。在配備了 聲動力/化學動力模塊CPIP之后，因其既能對腫瘤細胞產(chǎn)生直接的活性氧毒性，又能增強免疫刺激作用，CPIP@EV–CM對已存在的腫瘤抑制效果顯著增強。總的來說，CPIP不僅能增強癌細胞的凋亡和壞死，還能誘導免疫原性細胞死亡以協(xié)同EV–CM的免疫刺激作用，刺激樹突狀細胞成熟和T細胞激活，在原發(fā)性和轉移性小鼠腫瘤模型中誘導強烈的抗腫瘤免疫反應。顯然，具有不同特性（如大小和形貌）和功能（如成像、載藥）的其他輔助模塊可根據(jù)復雜需求自由選擇，這項工作為一類無細胞腫瘤疫苗的開發(fā)提供了一種靈活策略。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-025-02355-z