恒瑞ADC創新藥瑞康曲妥珠單抗單藥用于晚期非小細胞肺癌研究結果榮登《柳葉刀·腫瘤學》

2025年2月25日，由上海交通大學附屬胸科醫院陸舜教授以及李子明教授團隊牽頭開展的HORIZON-Lung研究II期階段主要結果發表于國際腫瘤學領域頂級期刊《柳葉刀·腫瘤學》《The Lancet Oncology》（IF:41.6）^[1]。該研究結果顯示，瑞康曲妥珠單抗（研發代號：SHR-A1811）單藥用于既往經治HER2突變晚期非小細胞肺癌患者，表現出了令人鼓舞的抗腫瘤療效及良好的安全性。

HORIZON-Lung研究結果發表于《The Lancet Oncology》

HORIZON-Lung研究是一項開放性、多中心、劑量遞增/拓展的I/II期臨床試驗。I期階段旨在評估瑞康曲妥珠單抗在治療HER2過表達、擴增或者突變的非小細胞肺癌（NSCLC）受試者中的安全性、耐受性、PK特征及有效性，研究結果已于2024年7月15日發表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF:40.8）^[2]；II期階段作為關鍵單臂研究，旨在評估瑞康曲妥珠單抗單藥對HER2突變的晚期NSCLC受試者的抗腫瘤療效和安全性，主要研究結果已于2024年9月遞交上市申請且已被納入優先審評。

01 研究背景

非小細胞肺癌（NSCLC）患者HER2突變發生率約為2-4%^[3]。既往大分子單克隆抗體和傳統的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類藥物均在 HER2 突變 NSCLC 中進行了系列探索，但結果不盡如人意。尤其在一線標準治療進展后，可選方案十分有限，亟待探索新型治療策略。

近年來，新一代的HER2-ADC在HER2通路異常的NSCLC治療中取得較大進展。瑞康曲妥珠單抗是恒瑞醫藥自主研發的、以HER2為靶點的抗體藥物偶聯物（ADC），可特異性結合腫瘤細胞表面上的HER2，通過組織蛋白酶水解釋放游離毒素，從而抑制DNA拓撲異構酶I的活性，最終誘導腫瘤細胞的凋亡。由于其高透膜性，還存在較強的旁路殺傷效應^[4]，目前，瑞康曲妥珠單抗已有7個適應癥被國家藥品監督管理局藥品審評中心納入突破性療法認定，涉及瘤種包括：乳腺癌、NSCLC、結直腸癌、胃癌、膽道癌以及卵巢癌。

02 研究結果

截至2024年6月14日，II期階段共入組94例既往接受過至少一種系統治療的局部晚期或轉移性HER2突變患者，所有受試者均接受了瑞康曲妥珠單抗4.8mg/kg單藥治療，中位隨訪時間為8.7個月，61例受試者(64.9%)仍在組治療。

受試者中位年齡為57.5歲，ECOG評分為1的受試者為主（76例，80.9%），26%的受試者基線伴有腦轉移。所有入組的受試者均存在經中心實驗室確認的HER2突變，主要HER2突變類型為A775_ G776insYVMA（68例，72.3%）。既往系統性抗腫瘤治療中位線數為2線（范圍：1–9線），所有受試者均接受過含鉑化療和PD-1/PD-L1抑制劑治療，22例（23.4%）受試者接受過HER2-TKI治療。

1.有效性

基于RECIST v1.1，IRC評估確認的客觀緩解率（ORR）為73.4%（95%CI：63.3%，82.0%），亞組ORR獲益趨勢與總體人群一致。

靶病灶徑值相對基線最佳變化百分比

根據Kaplan-Meier法估計，IRC評估的中位緩解持續時間（DoR）未達到，中位無進展生存期（PFS）為11.5個月（95%CI：9.9，12.3），6個月PFS率為86.8%（95%CI：77.4%，92.5%）。基線有腦轉移的患者，中位PFS為9.9個月，基線無腦轉移的患者中位PFS為 11.5個月。3例（3.2%）受試者發生了總生存期（OS）事件，中位OS尚不成熟。

IRC評估的緩解持續時間和無進展生存期

2.安全性

研究期間，安全性整體可控。

03 研究結論

瑞康曲妥珠單抗是首個在HER2突變NSCLC人群中證實有效性和安全性的國產ADC，有望為該人群提供更優的治療選擇。此外，一項比較瑞康曲妥珠單抗與含鉑化療聯合免疫治療在HER2突變NSCLC一線治療的療效及安全性的III期臨床試驗正在進行中（NCT06430437）。

參考文獻：

[1].Li, Ziming et al. Trastuzumab rezetecan, a HER2-directed antibody–drug conjugate, in patients with advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer (HORIZON-Lung): phase 2 results from a multicentre, single-arm study. The Lancet Oncology,2025.

[2].Li Z, Song Z, Hong W, et al. SHR-A1811 (antibody-drug conjugate) in advanced HER2-mutant non-small cell lung cancer: a multicenter, open-label, phase 1/2 study. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):182. Published 2024 Jul 15. doi:10.1038/s41392-024-01897-y.

[3].Zhang S, Wang W, Xu C, Zhang Y, Cai X, Wang Q, Song Z, Li Z, Yu J, Zhong W, Wang Z. Chinese expert consensus on the diagnosis and treatment of HER2‐altered non–small cell lung cancer. Thoracic Cancer. 2023 Jan;14(1):91-104.

[4].Ting Zhang, et al. SHR-A1811, a novel anti-HER2 ADC with superior bystander effect, optimal DAR and favorable safety profiles. Cancer Res 15 April 2023; 83 (8_Supplement): LB031.