卡瑞利珠單抗用于非小細胞肺癌合并腦轉移研究榮登《柳葉刀·腫瘤學》

2025年1月3日，由浙江省腫瘤醫院范云教授團隊牽頭開展的一項卡瑞利珠單抗聯合腦部放療及含鉑雙藥化療治療初治晚期非小細胞肺癌合并腦轉移患者的多中心、單臂的Ⅱ期臨床研究(C-Brain)于國際腫瘤學領域頂級期刊《柳葉刀·腫瘤學》《The Lancet Oncology》(IF：41.6)¹在線發表。

C-Brain研究是全球首個將放療與免疫和化療聯合應用于晚期驅動基因陰性非小細胞肺癌(NSCLC)腦轉移患者的前瞻性研究，首次探索了卡瑞利珠單抗聯合化療及局部放療在NSCLC腦轉移患者中的療效和安全性，有望為此類患者提供全新的治療選擇。

范云教授領銜C-BRAIN研究發布于The Lancet Oncology

01 研究背景

腦轉移與NSCLC的不良預后密切相關；20-30%的NSCLC患者在初次診斷時合并腦轉移，顯著影響患者的生存和生活質量^2,3。由于化療藥物不能有效穿透血腦屏障，手術切除及放療是NSCLC腦轉移綜合治療中的重要手段，但療效欠佳。針對這一未滿足需求，研究者前期開展了PD-1/PD-L1單抗單藥或者聯合化療治療NSCLC腦轉移患者的小樣本、前瞻性研究，納入人群主要為無癥狀、小病灶患者群體。然而在臨床實踐中，有癥狀或病灶較大的腦轉移患者常常需要聯合腦部放療。既往研究提示，腦部放療聯合免疫治療具有協同抗腫瘤活性，似乎是伴腦轉移NSCLC患者的一種潛在治療手段⁴。但目前相關研究開展較少，仍缺乏較為明確的應用證據。因此，如何有效治療腦轉移患者是臨床醫生必須考慮的問題。

卡瑞利珠單抗是恒瑞醫藥自主研發的一種人源化IgG4單克隆抗體，其聯合鉑類雙藥化療已在中國獲批用于晚期NSCLC患者的一線治療^5,6。2023年，Ⅱ期CAP-BRAIN研究顯示了卡瑞利珠單抗聯合治療方案作為晚期非鱗狀NSCLC伴腦轉移患者一線治療的潛力7。本項Ⅱ期研究，旨在研究卡瑞利珠單抗聯合腦放療和鉑類雙藥化療在未經治療的晚期非鱗狀和鱗狀NSCLC伴腦轉移患者中的療效和安全性。

02 研究方法

2020年5月6日至2023年1月30日，共納入65例NSCLC合并腦轉移患者接受了卡瑞利珠單抗聯合腦部放療及含鉑雙藥治療。主要研究終點為6個月無進展生存(PFS)率。次要終點包括RECIST v1.1定義PFS、顱內PFS(iPFS)、總體客觀緩解率(ORR)、顱內客觀緩解率(iORR)、疾病控制率(DCR)、總生存期(OS)和安全性。

圖1. 研究設計

研究納入影像學診斷的NSCLC腦轉移(≥5 mm)患者，對腦轉移病灶的最大直徑、數量及中樞神經系統癥狀沒有限制，根據RECIST v1.1標準至少有可測量的靶病灶，無EGFR/ALK/ROS1突變，ECOG PS為0或1分，預期壽命≥3個月。

患者按腦部病灶數量接受不同局部治療方案：腦轉移灶(BMs)為1～4個的患者原則上接受立體定向放射外科(SRS)20-35 Gy，1~5分次；BMs≥5個的患者原則上接受全腦放射治療(WBRT)3.0 Gy*10分次。在開始SRS或WBRT的7天內進行卡瑞利珠單抗200 mg Q3w，在卡瑞利珠單抗治療第1個或第2個療程聯合含鉑雙藥化療。

03 研究結果

研究共入組了65例患者，46例(71%)患者在入組時有癥狀性腦轉移。截至2023年12月13日，中位隨訪時間為14.1個月，19例(29%)患者仍在接受卡瑞利珠單抗維持治療。65例患者中有39例(60%)接受了SRS治療，24例(37%) 患者接受總劑量為30 Gy(每次3 Gy)的WBRT。卡瑞利珠單抗的中位治療周期數為7(IQR：4-11)，鉑類雙藥化療的中位治療周期數為4(IQR：3-4)。從腦部放療到免疫治療的中位時間間隔為2天(IQR：1-6)。

1．臨床療效

在全分析集(FAS)中，主要終點6個月PFS率為71.7%(95% CI：58.9%-81.1%)，中位PFS為10.7個月(95% CI：7.5-15.7)，中位iPFS為16.1個月(95% CI：13.0-NR)，中位OS為20.9個月(95% CI：13.8-27.7)。

圖2：PFS(A)、iPFS(B)及OS(C)的Kaplan-Meier曲線

(依據RECIST 1.1標準)

在FAS中，iORR為78.5%(95% CI：66.5%-87.7%)，顱內疾病控制率(iDCR)為98.5%(95% CI：91.7%-100%)，顱外病灶的ORR為69.2%(95% CI：56.6%-80.1%)，DCR為93.8%(95% CI：85.0%-98.3%)；

對于可評估中樞神經系統病灶療效(cEFR)的患者，iORR為82.5%(95% CI：70.1%-91.3%)，iDCR為98.2%(95% CI：90.6%-100%)，ORR為70.2%(95% CI：56.6%-81.6%)，DCR為96.5%(95% CI：87.9%-99.6%)。

表1. 顱內和全身腫瘤緩解

腦部靶病灶的最佳百分比變化中位值為68.3%(IQR：38.8%-100.0%)。全身緩解中位時間為1.8個月(95% CI：1.5-2.2)，全身緩解的中位持續時間為9.5個月(95% CI：6.1-14.6)。整體靶病灶的最佳百分比變化中位值為46.9%(IQR：30.3-67.7)。

圖3. cEFR中顱內或整體靶病灶直徑總和與基線相比的最佳百分比變化

(A.條形顏色表示根據RECIST 1.1的最佳顱內或全身反應。*表示顱內或全身靶病灶直徑總和與基線相比無變化[0%]的患者；B.顯示FAS隊列顱內和整體靶病變的反應時間和反應持續時間)

2．安全性

卡瑞利珠單抗聯合腦部放療及含鉑雙藥化療治療初治晚期非小細胞肺癌合并腦轉移患者安全性整體可控。

04 研究結論

卡瑞利珠單抗聯合腦部放療及含鉑雙藥化療顯示出良好的療效和可控的安全性，有望為非小細胞肺癌腦轉移患者提供全新的治療選擇。同時期待后續進一步開展隨機對照試驗。

參考文獻：

[1].Xu, Yanjun et al. Brain radiotherapy combined with camrelizumab and platinum-doublet chemotherapy for previously untreated advanced non-small-cell lung cancer with brain metastases (C-Brain): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. The Lancet Oncology, Volume 26, Issue 1, 74 – 84.

[2].Cagney DN, Martin AM, Catalano PJ, et al. Incidence and prognosis of patients with brain metastases at diagnosis of systemic malignancy: a population-based study. Neuro Oncol. 2017;19(11):1511-21.

[3].Gillespie CS, Mustafa MA, Richardson GE, et al. Genomic Alterations and the Incidence of Brain Metastases in Advanced and Metastatic NSCLC: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Thorac Oncol. 2023;18(12):1703-13.

[4].Yang Yin, Deng Lei, Yang Yufan, et al. Efficacy and Safety of Combined Brain Radiotherapy and Immunotherapy in Non-Small-Cell Lung Cancer With Brain Metastases: A Systematic Review and Meta-Analysis.[J] .Clin Lung Cancer, 2022, 23: 95-107.

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