2024 SABCS｜恒瑞創(chuàng)新藥達(dá)爾西利用于晚期乳腺癌伴內(nèi)臟危象最新研究結(jié)果亮相

2024年第47屆圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)（SABCS）于近日在美國(guó)圣安東尼奧舉行。期間，由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院馬飛教授團(tuán)隊(duì)牽頭的“達(dá)爾西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療在HR+/HER2-晚期乳腺癌內(nèi)臟危象患者中的探索性研究”的最新結(jié)果（摘要號(hào)為P2-09-28）精彩亮相。該研究達(dá)到了預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)，提示達(dá)爾西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療有望成為此類患者的新選擇^[1]。

01研究背景

對(duì)于合并內(nèi)臟危象的晚期乳腺癌患者，目前臨床上主要選擇化療，以達(dá)到快速控制疾病進(jìn)展的目的^[2]。然而，由于內(nèi)臟危象患者通常伴器官功能障礙，臨床上很難選擇合適的化療方案。此外，內(nèi)臟危象人群常常被排除在乳腺癌臨床試驗(yàn)的研究對(duì)象之外，導(dǎo)致內(nèi)臟危象的治療策略缺乏充分的前瞻性研究證據(jù)。因此，迫切需要新的治療選擇來(lái)改善這部分患者的預(yù)后。

達(dá)爾西利是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的1類新藥，也是中國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的新型高選擇性CDK4/6抑制劑，于2021年12月獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，已在乳腺癌治療領(lǐng)域獲批兩個(gè)適應(yīng)癥。

本研究旨在評(píng)估達(dá)爾西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療對(duì)比化療在HR+/HER2-晚期乳腺癌伴內(nèi)臟危象患者中的療效與安全性。

02 研究方法

本研究為一項(xiàng)多中心、外部對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)組采用Simon兩階段設(shè)計(jì)，旨在評(píng)估達(dá)爾西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療在HR+/HER2-晚期乳腺癌伴內(nèi)臟危象患者中的療效與安全性。

內(nèi)臟危象定義：胸腔積液，腹水，肝臟或腹膜轉(zhuǎn)移引起的腹痛，胸腔積液或肺淋巴管炎引起的呼吸困難，肝酶升高（>2×ULN），在無(wú)Gilbert綜合征或膽道梗阻的情況下，膽紅素快速升高（>1.5×ULN），病理學(xué)證實(shí)的骨髓轉(zhuǎn)移且血紅蛋白<100 g/L。

本研究中，試驗(yàn)組受試者將接受達(dá)爾西利（150mg每日口服，前21天連續(xù)服藥，后7天停藥）聯(lián)合研究者選擇的內(nèi)分泌治療（ET）方案。在研究第一階段，將入組18例受試者，若觀察到的6個(gè)月存活受試者數(shù)≥9例，則進(jìn)入第二階段并繼續(xù)入組35例受試者。在總計(jì)53例受試者中，若6個(gè)月存活受試者數(shù)≥28例，則表明該方案值得進(jìn)一步探索。

本研究使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為外部對(duì)照組，選取接受化療的HR+/HER2-晚期乳腺癌內(nèi)臟危象患者（CT組）。這些數(shù)據(jù)來(lái)源于各中心的醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）。CT組的入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)與達(dá)爾西利+ET組相同。采用逆概率加權(quán)（IPTW）方法來(lái)評(píng)估試驗(yàn)組的平均治療效應(yīng)（ATT），并進(jìn)行傾向評(píng)分調(diào)整，包括年齡、ECOG評(píng)分、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移部位數(shù)量、既往晚期化療線數(shù)和內(nèi)臟危象類別。

本研究的主要終點(diǎn)為6個(gè)月總生存率（6個(gè)月OS）。次要終點(diǎn)包括：總生存期（OS）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、3個(gè)月治療失敗率（TFR）、至治療失敗時(shí)間（TTF）、疾病控制時(shí)間（DDC）以及不良事件（AE）和嚴(yán)重不良事件（SAE）的發(fā)生率及嚴(yán)重程度（圖1）。

圖 1 研究設(shè)計(jì)圖

03 研究結(jié)果

1．有效性結(jié)局

在2023年2月至2024年9月期間，在第一階段試驗(yàn)組18例患者中，有17例患者的生存超過(guò)6個(gè)月。在進(jìn)入第二階段53例患者中，49例患者的生存超過(guò)6個(gè)月，6個(gè)月生存率達(dá)到92.5%（95% CI，81.8-97.9），成功拒絕了原假設(shè)（≤44%）。其中11例（20.8%）達(dá)到部分緩解（PR），31例（58.5%）達(dá)到疾病穩(wěn)定（SD），ORR達(dá)到20.8%（95% CI，10.8-34.1），DCR達(dá)到79.2%（95% CI，65.9-89.2）。3個(gè)月TFR為22.6%（95% CI，12.3-36.2）。

對(duì)CT組的157例患者數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。經(jīng)IPTW調(diào)整后，有效樣本量約為50例（表1）。與CT組相比，達(dá)爾西利+ET組的中位PFS更長(zhǎng)（中位10.74個(gè)月 vs. 4.63個(gè)月；HR=0.316[95% CI，0.191-0.521]，P<0.0001），中位TTF也更長(zhǎng)（中位9.46個(gè)月 vs. 4.14個(gè)月；HR=0.301[95% CI，0.184-0.494]，P<0.0001）。達(dá)爾西利+ET組中位DDC為10.68個(gè)月，CT組中位DDC為5.03個(gè)月（圖2）。

表1 IPTW調(diào)整前后的基線特征

圖2 IPTW調(diào)整前后的PFS、TTF和DDC的KM曲線

2．治療相關(guān)不良反應(yīng)

達(dá)爾西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療安全性可控，未觀察到新的安全性信號(hào)。

04 研究總結(jié)

本研究達(dá)到了預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)，達(dá)爾西利聯(lián)合ET組的6個(gè)月OS為92.5%。此外，與CT組相比，達(dá)爾西利聯(lián)合ET組顯著延長(zhǎng)了患者的PFS和TTF。達(dá)爾西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療安全性可控，未觀察到新的安全性信號(hào)，提示達(dá)爾西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療有望成為HR+/HER2-晚期乳腺癌伴內(nèi)臟危象患者的新治療選擇。

參考文獻(xiàn)：

[1] Hongnan M, et al. Dalpiciclib plus endocrine therapy for visceral crisis in hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: a multicenter, phase 2 study. 2024 SABCS P2-09-28.

[2] Gennari A, et al. ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol, 2021. 32(12): 1475-1495.