恒瑞創(chuàng)新藥瑞拉芙普-α注射液聯(lián)合治療腸癌一線研究登上《自然》子刊STTT

近日，由中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授、駱卉妍教授、邱妙珍教授團(tuán)隊(duì)開展的一項(xiàng)探索瑞拉芙普-α注射液（SHR-1701）聯(lián)合BP102（貝伐珠單抗生物類似藥）和XELOX（奧沙利鉑和卡培他濱）一線治療晚期結(jié)直腸癌的研究全文發(fā)表于《自然》（Nature）子刊、國(guó)際知名醫(yī)學(xué)期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT，IF=40.8）。該研究探索了SHR-1701聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案是否可以為微衛(wèi)星穩(wěn)定型的晚期結(jié)直腸癌患者提供更多的治療選擇。結(jié)果表明¹，62例受試者總體客觀緩解率（ORR）為59.7%（95% CI, 47.3-71.0），中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為10.3個(gè)月（95% CI, 8.3-13.7），有望為晚期結(jié)直腸癌患者提供更多的治療選擇。

研究文章發(fā)表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》

01研究背景

結(jié)直腸癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，中國(guó)是結(jié)直腸癌高發(fā)地區(qū)。早期結(jié)直腸癌缺乏特異臨床表現(xiàn)，相當(dāng)一部分患者在初診時(shí)已處于局部晚期或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，喪失手術(shù)機(jī)會(huì)。晚期結(jié)直腸癌主要治療包括化療聯(lián)合靶向治療。近年來(lái)免疫治療在微衛(wèi)星不穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)基因缺失的結(jié)直腸癌中已取得突破性進(jìn)展，多種免疫治療藥物已獲FDA批準(zhǔn)用于該類患者的一線及后線治療²。但微衛(wèi)星不穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)基因缺失的結(jié)直腸癌僅占晚期結(jié)直腸癌患者的5%，大部分結(jié)直腸癌患者為微衛(wèi)星穩(wěn)定型（MSS）³，目前尚未有針對(duì)這部分人群的免疫治療藥物獲批。

瑞拉芙普-α注射液（SHR-1701）是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的一種靶向PD-L1和TGF-β的新型雙功能融合蛋白，其用于胃及胃食管結(jié)合部腺癌一線治療的上市許可申請(qǐng)已獲國(guó)家藥監(jiān)局受理。臨床前研究表明，SHR-1701與PD-L1、TGF-β1和TGF-β3具有很高的結(jié)合親和力，能有效阻斷這兩種通路⁴。抗血管生成藥物能夠改善血管基質(zhì)重編程，促進(jìn)血管正常化和免疫活化，SHR-1701與抗血管生成抑制劑聯(lián)合，可逆轉(zhuǎn)免疫耐受，增敏免疫治療療效⁵，基于這一理念，徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)開展了這項(xiàng)臨床試驗(yàn)，探索SHR-1701聯(lián)合貝伐珠單抗和XELOX化療一線治療晚期結(jié)直腸癌的安全性和有效性。

02研究方法

該研究為單臂、多中心的II期階段研究，從2021年6月22日至2022年4月12日，本研究共納入62例晚期一線結(jié)直腸癌受試者接受了SHR-1701聯(lián)合BP102和XELOX治療，所有受試者均為pMMR（錯(cuò)配修復(fù)功能正常）或MSS，奧沙利鉑最多接受8個(gè)周期給藥，SHR-1701聯(lián)合治療最長(zhǎng)用藥時(shí)間為2年。主要研究終點(diǎn)為ORR（研究者評(píng)估）和安全性。

03研究結(jié)果

結(jié)果表明，62例受試者總體ORR為59.7%（95% CI, 47.3-71.0），包括1例完全緩解（CR）和36例部分緩解（PR），總體疾病控制率（DCR）為83.9% (95% CI, 72.8-91.0)。與基線相比，共有53名受試者（85.5%）的靶病灶面積有所縮小。中位PFS為10.3個(gè)月（95% CI,8.3-13.7），OS數(shù)據(jù)尚未成熟。安全性方面，與既往報(bào)道的免疫治療聯(lián)合一線化療和貝伐珠單抗治療的研究相近，整體安全性耐受且可控。

圖1：SHR-1701聯(lián)合BP102和XELOX一線治療晚期結(jié)直腸癌的腫瘤緩解BOR（最佳總體反應(yīng)）

通過整合DNA測(cè)序研究基因組改變與SHR-1701臨床反應(yīng)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)高腫瘤突變負(fù)荷、腫瘤新抗原、SBS15富集與更好的治療應(yīng)答相關(guān)，RAS基因野生型受試者的ORR和PFS更高，基線pSMAD2/3水平越高，臨床療效越好。PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的受試者獲得了與PD-L1表達(dá)陰性受試者相似的ORR，但PFS更長(zhǎng)，表明PD-L1表達(dá)可作為反應(yīng)的部分預(yù)測(cè)指標(biāo)，而基線LDH水平升高與較差的預(yù)后相關(guān)。

圖2：基因組改變與治療療效的相關(guān)性

04研究總結(jié)

SHR-1701聯(lián)合BP102和XELOX化療在一線治療晚期結(jié)直腸癌受試者中顯示了初步的療效，總體安全性良好可控，有望為晚期結(jié)直腸癌患者提供更多的治療選擇，也為pMMR/MSS結(jié)直腸癌的免疫治療提供了更多的循證依據(jù)，為有效人群的篩選提供了更多的參考方向。

作為創(chuàng)新型國(guó)際化制藥企業(yè)，恒瑞醫(yī)藥長(zhǎng)期堅(jiān)持“科技為本，為人類創(chuàng)造健康生活”的使命，針對(duì)腫瘤等嚴(yán)重威脅人類生命健康的疾病持續(xù)開展科研攻關(guān)，已上市的17款1類創(chuàng)新藥中抗腫瘤創(chuàng)新藥達(dá)9款。公司另有90多個(gè)自主創(chuàng)新產(chǎn)品正在臨床開發(fā)，300余項(xiàng)臨床試驗(yàn)在國(guó)內(nèi)外開展。

除直腸癌外，SHR-1701目前還在肺癌、胃癌、鼻咽癌等多領(lǐng)域開展臨床研究，未來(lái)將有望揭曉更多循證證據(jù)，期待SHR-1701為更多腫瘤患者帶來(lái)治療新希望。

未來(lái)，恒瑞醫(yī)藥將繼續(xù)堅(jiān)持“以患者為中心”的理念，重創(chuàng)新，強(qiáng)研發(fā)，力爭(zhēng)研制出更多的新藥、好藥，服務(wù)“健康中國(guó)”，惠及全球患者。

參考文獻(xiàn)：

1.Qiu M, Bai Y, Wang J, et al. Addition of SHR-1701 to first-line capecitabine and oxaliplatin (XELOX) plus bevacizumab for unresectable metastatic colorectal cancer. Sig Transduct Target Ther. 2024; 9: 349. https://doi.org/10.1038/s41392-024-02063-0

2.Overman M J, Lonardi S, Wong K Y M, et al. Durable clinical benefit with nivolumab plus ipilimumab in DNA mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2018; 36(8): 773-779.

3.Fan A, Wang B, Wang X, et al. Immunotherapy in colorectal cancer: current achievements and future perspective. Int J Biol Sci. 2021; 17(14): 3837-3849.

4.Liu D, Zhou J, Wang Y, et al. Bifunctional anti-PD-L1/TGF-βRII agent SHR-1701 in advanced solid tumors: a dose-escalation, dose-expansion, and clinical-expansion phase 1 trial. BMC Med. 2022; 20(1): 408.

5.Fukumura D, Kloepper J, Amoozgar Z, et al. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol. 2018; 15(5): 325-340.