2024 ASH口頭報告︱恒瑞創新藥海曲泊帕一線治療重型再生障礙性貧血3期研究發布

2024年第66屆美國血液學會(ASH)年會于當地時間12月7日在美國圣迭戈盛大召開。大會期間，由中國醫學科學院血液病醫院(中國醫學科學院血液學研究所)張鳳奎教授牽頭開展的一項“海曲泊帕聯合免疫抑制療法(IST)一線治療重型再生障礙性貧血：一項隨機、雙盲、安慰劑對照的3期臨床研究”亮相大會口頭報告環節^[1]，張鳳奎教授在現場報告了該研究的重磅結果。研究證實，與安慰劑組相比，海曲泊帕聯合IST一線治療重型再生障礙性貧血，可顯著提高血液學應答率、加快血液學應答速度，提升非輸血依賴的患者比例，且安全性良好。

2024 ASH 現場圖：張鳳奎教授進行口頭報告

01 研究背景

再生障礙性貧血(AA)是一種以全血細胞減少為特征的造血衰竭性疾病，有出血和感染的風險。根據疾病嚴重程度，可分為重型再生障礙性貧血(SAA)和非重型再生障礙性貧血(NSAA)，其中SAA起病急、進展快、病死率高^[2]。IST聯合血小板生成素受體激動劑(TPO-RA)是不適合造血干細胞移植(HSCT)的SAA患者的一線治療推薦^[3,4]。

恒瑞醫藥自主研發的海曲泊帕是一種新型小分子TPO-RA，于2021年在中國獲批上市，用于既往對糖皮質激素、免疫球蛋白等治療反應不佳的慢性原發免疫性血小板減少癥(ITP)成人患者的治療，以及用于對免疫抑制治療療效不佳的SAA成人患者的治療。2024年10月，海曲泊帕用于初治重型再生障礙性貧血適應癥上市申請獲國家藥監局受理。在一項2期研究(NCT03557099)中，海曲泊帕在IST難治性SAA中顯示出良好的活性，第18周時血液學應答率為41.8%，且安全性可控^[5]。

該3期研究旨在評價海曲泊帕聯合標準IST作為未經治療的SAA患者一線治療的有效性和安全性。

02 研究方法

本研究是一項在中國23家研究中心進行的隨機、雙盲、多中心、3期臨床研究(NCT03825744)。研究納入240例年齡在15-75歲之間、未經治療且不符合HSCT條件的、根據Camitta標準診斷為SAA的患者，患者按2:1的比例隨機分配至接受海曲泊帕+IST[抗胸腺細胞球蛋白(ATG)和環孢素(CsA)]組或安慰劑+IST組。根據ATG的來源(兔源或豬源)進行隨機分層?；颊呖崭箍诜Ｇ磁粱虬参縿?，每日劑量為15mg，持續6個月。連續5天靜脈注射ATG，連續6個月口服CsA。

主要終點為6個月時的完全血液學應答(CR)率。次要終點為6個月時的部分血液學應答(PR)率和總血液學應答(OR)率，3個月時的血液學應答(CR、PR和OR)率，給藥6個月內首次出現血液學應答(CR或PR)所需的時間，給藥3個月和6個月時脫離紅細胞輸注依賴和脫離血小板輸注依賴的患者比例及安全性。

圖1. 研究設計

03 研究結果

1.患者基線特征

2019年4月4日至2023年12月12日，共有240例患者入組。隨機分配至接受海曲泊帕+IST組160例，安慰劑+IST組80例。海曲泊帕+IST組與安慰劑+IST組比較，中位年齡分別為39歲(15-73歲)和39歲(15-67歲)。基線時血液學實驗室檢查指標，血小板計數的均值(標準差)分別為25.7×10⁹/L(16.6×10⁹/L)和20.4×10⁹/L(16.4×10⁹/L)，網織紅細胞計數的均值(標準差)分別為18.8×10⁹/L(14.8×10⁹/L)和18.5×10⁹/L (21.1×10⁹/L)，血紅蛋白的均值(標準差)分別為6.7g/dL(1.2g/dL)和6.4g/dL(1.1g/dL)，中性粒細胞計數的均值(標準差)分別為1.3×10⁹/L(1.8×10⁹/L)和1.0×10⁹/L(1.0×10⁹/L)。

本研究絕大多數患者入組前依賴血小板輸注(海曲泊帕+IST組98.8% vs 安慰劑+IST組96.3%)或紅細胞輸注(96.9% vs 95.0%)，大部分患者既往接受過CsA治療(63.8% vs 66.3%)，兩組患者ATG來源占比基本一致(兔源ATG 38.1% vs 37.5%，豬源ATG 61.9% vs 62.5%)。

表1.患者基線特征

2.臨床療效

治療6個月時，與安慰劑+IST組相比，海曲泊帕+IST組的CR率顯著升高(28.1% vs 13.8%，組間差異14.4%，95% Cl：4.1-24.6，雙側p=0.0129)。

治療3個月時，海曲泊帕+IST組和安慰劑+IST組的CR率分別為8.8%和5.0%，ORR分別為50.6%和25.0%；治療6個月時，海曲泊帕+IST組和安慰劑+IST組的ORR分別為63.8%和42.5%。

圖2. 3個?和6個?時的?液學應答率

海曲泊帕+IST組患者較安慰劑+IST組更快獲得血液學應答。海曲泊帕+IST組首次血液學應答的中位時間為87.0天(95% Cl：86.0-111.0)，而安慰劑+IST組則為141.0天(95% Cl：113.0-NA)。

圖3. 給藥24周內首次出現血液學應答所需的時間

比較兩組第3個月和第6個月不依賴紅細胞輸注和血小板輸注的患者比例，海曲泊帕+IST組均高于安慰劑+IST組。治療3個月時，海曲泊帕+IST組和安慰劑+IST組不依賴紅細胞輸注的比例分別為56.8%和27.6%，不依賴血小板輸注的比例分別為54.4%和31.2%；治療6個月時，海曲泊帕+IST組和安慰劑+IST組不依賴紅細胞輸注的患者比例分別為69.0%和48.7%，不依賴血小板輸注的患者比例分別為69.0%和50.6%。

圖4.不依賴輸血患者比例

3.安全性

治療期間整體安全性良好，兩組的不良事件發生率相當，未觀察到海曲泊帕的非預期不良事件。

04 研究結論

研究結果表明，在IST的基礎上加用海曲泊帕作為SAA患者的一線治療時，可顯著提高血液學應答率、加快血液學應答速度，提升非輸血依賴的患者比例。且安全性良好，未發現非預期的不良事件。這些結果有望支持海曲泊帕作為不適合HSCT的SAA患者的一種治療方法。

參考文獻：

[1]Fengkui Zhang,et,al.Hetrombopag Added to Immunosuppressive Therapy in First-Line Treatment of Severe Aplastic Anemia: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Trial.2024 ASH.Abstract 304.

[2]李燕娟, 等. 重型再生障礙性貧血的治療與造血干細胞移植[J].器官移植,2023,14(03):442-448.

[3]Scheinberg P, et al.Horse versus rabbit antithymocyte globulin in acquired aplastic anemia. N Engl J Med 2011; 365(5):430–438.

[4]Shin SH, et al. The optimal immunosuppressive therapy for aplastic anemia. Int J Hematol 2013; 97(5): 564–572.

[5]Peng G, et al. A multicenter phase II study on the efficacy and safety of hetrombopag in patients with severe aplastic anemia refractory to immunosuppressive therapy. Ther Adv Hematol 2022; 13:20406207221085197.