造福呼吸道疾病患者！全新療法可避免致命黏液堵住呼吸道

哮喘、慢性肺阻塞、肺囊性纖維化以及肺癌，眾多肺部疾病影響著全世界數億人?；加羞@些肺部疾病的人會遇到一個重大問題：呼吸道產生過量黏液。濃稠的黏液堵住呼吸道，引起一系列癥狀，輕則咳嗽，重則肺功能嚴重下降。

好消息是，根據近日發表于頂尖學術期刊《自然》的一篇研究論文，科學家們現在終于開發出了一種藥物，專門阻止呼吸道過量分泌黏液，有望為黏液堵塞呼吸道的患者改善生活。研究團隊指出，這是第一種專門緩解黏液病理性分泌的化合物，并不會影響黏液的正常分泌。

對于健康人來說，黏液97%都是水，只有少量的黏蛋白（mucin）。鼻子、喉嚨、支氣管和肺小氣道表面的上皮細胞分泌出的黏蛋白，吸收水分并形成一層薄薄的保護膜，既是潤滑劑也是屏障，還可以裹緊病原體，在你打噴嚏或是咳嗽時由呼吸道上皮細胞的纖毛將病原體驅除出去。

但是在阻塞性肺炎等疾病中，持續存在的炎癥狀態刺激黏蛋白過度分泌。突然分泌出來的大量黏蛋白吸收不到足夠的水分，變得濃稠，凝結的痰塊咳不出來，堵塞呼吸道。

在過去二十多年的工作中，研究黏蛋白分泌機制的科學家們從神經科學家那里發現了一個令人意外的“巧合”：肺和大腦有著類似的分泌機制。

簡單來說，神經細胞在突觸部位釋放神經遞質，接到鈣信號后，通過突觸結合蛋白（synaptotagmin）等關鍵分子，刺激一種叫“囊泡”的結構，使其與細胞膜融合，釋放出囊泡里的神經遞質。氣道分泌黏蛋白涉及的關鍵基因和蛋白質與此不無相似之處，炎癥也會觸發分泌細胞內的鈣信號，由突觸結合蛋白作用于囊泡，只不過釋放出來的不是神經遞質而是黏蛋白。

“我們弄清楚了分泌機制，知道了所有的主要參與者，”Dickey教授說。“當我們了解各部分如何協同工作后，就確定了突觸結合蛋白Syt2是阻斷黏蛋白分泌的最佳靶點，因為它只有在高水平的刺激下才會被激活。也就是說，阻斷Syt2的活性理論上可以防止黏蛋白突然大量釋放，而不會有礙于基本的緩慢、穩定的黏蛋白分泌?！?

▲呼吸道上皮細胞分泌黏蛋白涉及囊泡在鈣信號刺激下與細胞膜融合的機制，突觸結合蛋白Syt2可以作為減少多余黏液的靶點（圖片來源：參考資料[2]）

在這項研究中，多個機構合作開展的工作利用不同的臨床前模型驗證了，Syt2是一種可行的治療靶點。例如缺少Syt2的基因工程小鼠，可以在炎癥環境下減少黏蛋白的過量分泌。對照組的野生型小鼠在這種環境下通常會出現類似哮喘的過敏反應，相比之下，突變小鼠分泌的黏蛋白足以減少70%，堵住氣道的痰塊只有對照組的四分之一。

基于這一機制，研究團隊設計了一種可以結合在Syt2上的多肽SP9，由它來阻止Syt2與其協同作用的蛋白復合物對鈣信號作為響應。研究人員對這種多肽的氨基酸進行了專門的化學修飾，合成出所謂的訂書肽（stapled peptide），以便穩定其結構并保證有效地結合蛋白質靶標。

這篇論文的第一作者賴穎博士與同事們通過實驗驗證，SP9可以成功阻礙鈣信號觸發的膜融合，避免囊泡釋放黏蛋白。

▲用工程肽SP9（亮黃色所示）干擾突觸結合蛋白（橙色）與突觸融合過程中必需的蛋白復合物（藍、紅、綠色所示）相互作用，起到抑制黏蛋白分泌的作用（圖片來源：參考資料[3]；Illustration：Eric D. Smith）

接下來，研究團隊進一步對SP9做了改造，將其與另一種能夠穿透細胞膜的肽PEN綁定在一起，幫助SP9成功進入分泌細胞內發揮作用。在培養的人體上皮細胞中，這種偶聯物的效果得到了驗證。

隨后，研究團隊將PEN-SP9開發為霧化劑，并在小鼠實驗中確認，這種藥物可以幫助動物避免過多的黏液堵住呼吸道，并且不影響黏蛋白正常分泌。

該研究的負責人之一、斯坦福大學的Axel Brunger教授表示，他們還將繼續優化SP9，希望在未來幾年內進入臨床試驗，盡快造福患者。

參考資料：

[1] Ying Lai et al., (2022) Inhibition of calcium-triggered secretion by hydrocarbon-stapled peptides. Nature. Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-04543-1

[2] Irina Gitlin & John V. Fahy (2022) Mucus secretion blocked at its source in the lungs. Nature. Doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-00700-8

[3] Novel therapy could help people with asthma, COPD, cystic fibrosis and cancer-related lung disease. Retrieved Mar. 29, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/947325

[4] Scientists develop compound that could treat asthma, other mucus-induced lung diseases. Retrieved Mar. 29, 2022 from https://med.stanford.edu/news/all-news/2022/03/excessive-mucus-secretion-blocking-compound.html