研究揭示阿爾茨海默病患者大腦中基因表達改變的分子機制

盡管阿爾茨海默病因其較高的流行率而成為科學家們研究最多的疾病之一，但引發(fā)星形膠質(zhì)細胞（一種腦細胞）成為反應性星形膠質(zhì)細胞的分子改變，目前研究人員尚不清楚，這種反應性的星形膠質(zhì)細胞能表現(xiàn)出一種非常明顯的形態(tài)變化以應對機體的壓力狀況，以及為何疾病大腦中的神經(jīng)元之間難以溝通或者與其它星形膠質(zhì)細胞溝通困難。

如今，一篇發(fā)表在國際雜志Neurobiology of Disease上題為“Multi-transcriptomic analysis points to early organelle dysfunction in human astrocytes in Alzheimer's disease”的研究報告中，來自西班牙的科學家們通過對來自近800名已故個體的大腦樣本的遺傳數(shù)據(jù)進行分析，識別出了確定患病的個體大腦中星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元中的基因表達與未診斷為癡呆癥的個體（對照個體）的大腦中細胞中基因表達之間的差異，這些樣本來自西奈山醫(yī)學院等三家機構(gòu)。

文章中，研究人員研究了一類RNA分子或細胞的轉(zhuǎn)錄組學特性，其能用來確定哪些基因會正常表達以及其所表達的程度，通過對轉(zhuǎn)錄組學進行研究分析，研究人員就能闡明是否其是處于沉默或過量表達狀態(tài)的基因，同時也能理解神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞內(nèi)發(fā)生著什么樣的改變。

研究結(jié)果表明，具有相同臨床診斷的個體之間或許存在著高度的遺傳異質(zhì)性，而且一半以上的對照個體都具有阿爾茨海默病的分子特征，其特點表現(xiàn)為因神經(jīng)元損傷和死亡所致的突觸基因的表達水平減少。這或許就表明，這些患者處于疾病發(fā)生的早期階段，即沒有疾病癥狀，同時這也加強了一種觀點，即臨床診斷或許能幫助尋找諸如神經(jīng)元突觸蛋白等分子標志物，從而就能確定患者所處的疾病階段，從這方面來講，目前研究人員正在聯(lián)合研究來檢測臨床前阿爾茨海默病患者血液中的星形膠質(zhì)細胞蛋白。

本文研究結(jié)果還揭示了，隨著疾病的進展，星形膠質(zhì)細胞是如何降低編碼線粒體蛋白的基因的表達的，從而就能預防這些細胞中的線粒體功能異常。這種影響效應或許是星形膠質(zhì)細胞為補償毒性淀粉樣蛋白的毒性作用而產(chǎn)生的一種適應性表現(xiàn)，同時這或許還會損傷星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元細胞之間的交流溝通，研究者相信，星形膠質(zhì)細胞所產(chǎn)生的這種適應性或許會惡化疾病并作為未來研究人員開發(fā)預防疾病進展新型療法的一個關鍵點。

注：原文有刪減

原始出處：

Elena Galea，Laura D.Weinstock，Raquel Larramona-Arcas, et al. Multi-transcriptomic analysis points to early organelle dysfunction in human astrocytes in Alzheimer's disease, Neurobiology of Disease (2022). DOI:10.1016/j.nbd.2022.105655