梅開二度，共鑒中國之光！阿帕替尼AHELP研究榮登2020 ASCO口頭報告，且聽秦叔逵教授權威解讀

導語 ?梅開二度，強者恒強。早在2014年，阿帕替尼治療晚期胃癌的III期臨床研究就獲得成功，登上ASCO年會進行大會口頭報告，并且入選優(yōu)秀論文，彼時也是中國學者第一次站在ASCO大會上進行胃腸腫瘤領域研究的口頭報告。即將到來的2020 ASCO年會，阿帕替尼再次發(fā)出奪目高光，由秦叔逵教授牽頭組織、全國31家腫瘤中心聯(lián)合開展的“阿帕替尼二線或以上治療晚期肝細胞癌（HCC）的前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照的全國多中心III期臨床試驗”，又一次以口頭報告的形式亮相國際舞臺！

這是十年來，由民族制藥企業(yè)自主研發(fā)且由中國學者主導的創(chuàng)新藥物治療晚期HCC的大型臨床研究獲得成功，應邀在ASCO大會上向全世界公布成果和數(shù)據(jù)，也是阿帕替尼第二次作為大會口頭報告形式登陸ASCO。這不僅充分證明了釆用阿帕替尼這一分子靶向新藥治療HCC的有效性和安全性，也是對中國民族制藥企業(yè)立足本土積極研發(fā)創(chuàng)新藥的極大鼓勵，更是對中國臨床醫(yī)師獨立設計、高質(zhì)實施、完成大型關鍵性臨床試驗的專業(yè)能力和水平的充分認可。

為此本報特別采訪該項研究的主要研究者、南京金陵醫(yī)院腫瘤中心的秦叔逵教授，請他從研究者的角度簡述阿帕替尼二線治療晚期HCC的探索與收獲。

秦叔逵教授采訪視頻鏈接：https://url.cn/efKUlSY3?sf=uri

征服“癌中之王”

聚焦肝癌二線治療方案

原發(fā)性肝癌作為全球常見的惡性腫瘤之一，在我國尤其高發(fā)。一方面，肝癌高度惡性、難治，預后惡劣，嚴重危害我國人民的生命和健康。根據(jù)2018全球癌癥統(tǒng)計報告，全球肝癌的年度新發(fā)病例為84.1萬，病死78.4萬，而我國年度新發(fā)肝癌高達46.6萬，病死42.2萬人。也就是說，我國人口只占全球18.9%，但是肝癌新發(fā)病例和病死人數(shù)卻超過了全球的50%。另一方面，與歐美國家相比，我國的肝癌在發(fā)病原因、流行病學特征、分子生物學行為、臨床表現(xiàn)與分期、以及治療策略上均有明顯的不同。如此的高度異質(zhì)性，也決定了患者的預后存在著顯著的差異。在歐美國家，僅僅支持對癥治療，晚期肝癌患者的自然生存期可達9~10個月，而我國患者的卻只有3~4個月，即預后更差，更加難治。因此全世界，特別是我國的學者對肝癌診治和研究都給予高度重視，希望能積極征服這一“癌中之王”。

阿帕替尼二線治療晚期肝細胞癌的臨床研究，正是在這一背景下開展的。目前，晚期肝癌的一線治療，在中國有索拉非尼和侖伐替尼兩個分子靶向藥物和含奧沙利鉑的系統(tǒng)化療，但是客觀有效率較低，且許多患者在接受一線治療后會耐藥而發(fā)生腫瘤進展；臨床醫(yī)生和患者都希望通過有效的二線治療方案來改善生活質(zhì)量，進一步延長生存。

更多中國數(shù)據(jù)，阿帕替尼二線治療結果具有重大臨床價值

AHELP研究是一項阿帕替尼二線或以上治療晚期肝細胞癌（HCC）的前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照的全國多中心III期臨床試驗。共納入了393例既往接受過至少一線系統(tǒng)性治療后失敗或不可耐受的晚期HCC患者，按2：1隨機分別入組阿帕替尼試驗組（750mg，1/日）和安慰劑對照組（模擬片，1/日）。既往的系統(tǒng)治療包括靶向治療和/或系統(tǒng)化療，要求符合統(tǒng)一的入排標準，包括Child-Pugh肝功評級為A或B（≤7分），BCLC分期B或C，ECOG PS評分0-1，至少一個可測量病灶（基于RECIST 1.1）。

與國際上其他二線治療HCC的研究不同，AHELP研究入組的患者在基線時，年齡較輕、病期更晚、病情更為復雜，HBV陽性比例高達80%以上，AFP水平>400 μg/L的患者超過50%，多數(shù)患者都存在遠處轉(zhuǎn)移和血管侵犯，將近1/5的患者接受過二、三線治療。盡管如此，AHELP研究依舊取得了預期的陽性結果。

在主要研究終點方面，與安慰劑相比，阿帕替尼能夠顯著延長患者的中位OS（阿帕替尼組8.7個月對比安慰劑組6.8個月）。阿帕替尼組的中位無進展生存期（PFS）為4.5個月，也明顯高于對照組的1.9個月。同時，阿帕替尼組的ORR達10.7%，顯著高于對照組的1.5%。即阿帕替尼治療不僅具有較高的客觀有效率，且獲得明顯的生存獲益。

在安全性方面，阿帕替尼治療相關不良事件與已批準用于治療晚期胃癌的不良事件相似，沒有觀察到新的或者非預期的不良事件，患者的耐受性較好。因此，繼瑞戈非尼之后，阿帕替尼二線或以上治療HCC臨床研究完勝收官，不僅具有重要的科學意義，還擁有最多的中國患者人群數(shù)據(jù)，更符合國情和臨床需求特點，展現(xiàn)出重大的臨床價值。我們期待阿帕替尼能夠早日獲批肝癌二線治療的適應證，造福廣大的中國肝癌患者。

阿帕替尼再次以口頭報告形式登陸ASCO，發(fā)出自信的中國之聲

今年的ASCO大會共收到了6300多篇投稿，其中中國學者投稿近500篇，但最終能夠入選口頭報告非常少，全國學者僅有11篇。另外，今年ASCO全球總共有3篇肝癌的口頭報告，阿帕替尼獨占一篇。由此可見，阿帕替尼治療肝癌的AHELP研究能夠入選是非常難能可貴和值得自豪的。我認為之所以能獲得ASCO大會的認可，主要在于以下三點：

第一，肝癌是全球常見高發(fā)的惡性腫瘤，極其難治，預后很差，急需尋找更為有效的方法和藥物，特別是對于一線治療失敗的患者，盡管國外已有了瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫蘆單抗，但是療效依舊不盡人意。

第二，中國的肝癌具有高度的異質(zhì)性，如前所述，在許多方面與歐美國家有著明顯的不同，更加難治，而中國的肝癌患者占到全球的50%以上，因此針對中國肝癌患者進行的臨床研究具有非常重要的科學意義和實用價值。

第三，阿帕替尼是高度選擇性小分子血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑，在前面治療晚期胃癌的研究中已經(jīng)獲得了成功；而此次在肝癌中的成功再次充分證明了其高度選擇性帶來的強效抗血管生成作用，為深入開展阿帕替尼治療其他腫瘤研究奠定了堅實的基礎。

中國學者多年來積極參與國際多中心臨床研究，為全球的抗癌事業(yè)貢獻了自己的一份力量，同時也迅速地提高了自身的水平。如今，我們終于成長起來了，能夠自行設計和組織實施針對中國肝癌患者的大型臨床研究。特別在這個阿帕替尼的AHELP研究中，在入組人群基線特征更差的情況下，嚴謹設計、精誠合作、嚴格質(zhì)控，最終獲得了與歐美研究相似甚至可以說是更好的結果，非常不容易，可喜可賀！正是基于以上的原因，阿帕替尼的研究方才能夠以口頭報告的形式再次登陸世界頂級的學術大舞臺，再次發(fā)出了中國之聲。

回顧 “荊棘密布”的探索之路，肝癌多學科綜合治療勢在必行

原發(fā)性肝癌可謂“癌中之王”，多年來臨床腫瘤學界、基礎研究人員和醫(yī)藥公司都在為攻克肝癌而孜孜不倦的努力。2007年，索拉非尼研究的成功開辟了肝癌分子靶向治療新時代，此后被予以厚望的許多靶向藥物卻頻頻以研究失敗而告終。2010年，EACH研究證實了含奧沙利鉑的FOLFOX4化療方案不亞于索拉非尼，因此在中國獲批了治療肝癌的適應證。沉默了數(shù)年，直至2017年，肝癌的治療才進入到了一個新的階段，即免疫治療時代。

免疫檢查點抑制劑PD-1/PD-L1單抗在肝癌領域獲得了成功。CheckMate040和KEYNOTE224兩項研究，初步證明了PD-1單抗二線治療肝癌具有一定的優(yōu)勢，因此獲得了美國FDA有條件的批準。然而2019年的兩項確證性三期研究KEYNOTE240和CheckMate459卻未能如愿獲得陽性結果，一時間撲溯迷離，令大家對肝癌免疫治療產(chǎn)生了極大的懷疑。這提示我們，肝癌的病情非常復雜，既有基礎肝病，也有腫瘤本身的因素，診斷和治療時需要統(tǒng)籌兼顧，而臨床研究更要精心設計和嚴格管理。今年2月26日，卡瑞利珠單抗單藥二線治療晚期肝癌的II期研究結果刊登在《The Lancet · Oncology》，并于3月18日獲得了國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準肝癌適應證，由此，我國肝癌的治療迎來了新的突破。此次，阿帕替尼二線治療肝癌研究的成功再次帶來了新的希望，表明盡管肝癌的研究之路充滿荊棘，但是通過充分調(diào)研、群策群力，精心設計、嚴控質(zhì)控，一定會取得理想的結果。我們的研究是針對中國人群，可是成果將使全世界患者受益。

未來，一方面要加強肝癌基礎研究和轉(zhuǎn)化研究，探索闡明發(fā)病機制，有道是“知其然才知其所以然”。另一方面，要積極合理地利用現(xiàn)有的治療手段和藥物，優(yōu)化策略進行聯(lián)合治療。阿帕替尼在肝癌治療中的成功，只是萬里長征的第一步，需要將其與化療、靶向治療和免疫治療進行適當?shù)穆?lián)合，以期獲得更好的結果。目前，已經(jīng)開展了阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療晚期肝癌的大型國際多中心III期的研究等。只要我們立足現(xiàn)在、加強研究，未來一定能夠取得更大的突破。

未來對于肝癌研究也需要多學科攜手、積極合作，釆用多種治療方式，合理布局。盡管阿帕替尼用于既往系統(tǒng)治療失敗的晚期肝癌已經(jīng)獲得了成功，但是10.7%的客觀有效率和8.7個月的mOS仍然不能令我們完全滿意，未來還有進一步提高的空間。

目前，阿帕替尼聯(lián)合其他治療手段的研究工作已經(jīng)相繼開展，由我本人與美國哈佛大學附屬麻省總醫(yī)院朱秀軒教授共同牽頭的阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗Ⅲ期臨床研究已在全球范圍內(nèi)開展，順利進行入組工作。卡瑞利珠單抗肝癌適應證已經(jīng)在中國正式獲批，阿帕替尼的臨床研究也獲得了成功，相信兩者的強強組合一定會為肝癌患者帶來新的驚喜。除了藥物治療之外，系統(tǒng)治療與手術治療、介入治療的聯(lián)合同樣充滿著希望。總而言之，肝癌是全人類面臨的巨大挑戰(zhàn)，需要多個領域的專家學者團結起來，通力合作，共同去思考、去探索、去攻克。

需要強調(diào)的是，聯(lián)合治療不等于“雜合”治療，聯(lián)合治療一定要有依據(jù)和計劃。前期必須經(jīng)過合理而充分的基礎研究，包括臨床前的體外試驗和動物試驗，獲得充足的基礎研究數(shù)據(jù)支持。同時，還要結合藥物治療的原理，認真地規(guī)劃聯(lián)合治療的策略和方式。例如抗血管生成藥物與免疫治療聯(lián)合治療，既可以通過阻止血管內(nèi)皮生長因子VEGF/VEGFR 信號傳導而抑制腫瘤血管生成，也可以解除腫瘤細胞的免疫剎車，重新激活 T 細胞并識別和殺傷腫瘤，特別肝臟中有很多免疫活性細胞，這方面既有理論又有實驗依據(jù)，能夠達到協(xié)同增效的結果。除此之外，臨床醫(yī)生要貼合臨床需求，結合真實世界實踐中的經(jīng)驗，例如我們已經(jīng)積累了許多的卡瑞利珠單抗、阿帕替尼的臨床應用經(jīng)驗，因此為尋找新的研究思路打下了基礎。

秦叔逵教授指出，AHELP研究，即阿帕替尼二線或以上治療晚期肝細胞癌（HCC）的前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照的全國多中心III期臨床試驗，已經(jīng)獲得了成功，但是這只是良好的開端。如果能順利地獲得NMPA批準上市，未來還需要在更大范圍的人群去考察該治療方案的安全性及有效性。另一方面，如果患者經(jīng)濟允許且身體情況可以接受，可以酌情自愿進行聯(lián)合治療，例如阿帕替尼聯(lián)合化療或者聯(lián)合卡瑞利珠單抗等。總而言之，過去肝癌是“癌中之王”，近年來肝癌的治療有著出色的進步。未來希望大家繼續(xù)努力，為攻克肝癌、為全球抗腫瘤事業(yè)貢獻力量。