ICH(InternationalCouncilforHarmonization)即人用藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)定國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議。是由美國(guó)，日本和歐盟三方政府藥品注冊(cè)部門和制藥行業(yè)聯(lián)合發(fā)起的，主要職能是協(xié)同全球藥品監(jiān)管系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)化。納入ICH具有深遠(yuǎn)影響，表明中國(guó)將參與國(guó)際藥品監(jiān)管體系的標(biāo)準(zhǔn)制定，這對(duì)中國(guó)新藥走向世界，跨國(guó)藥企走進(jìn)國(guó)門，都是雙向互利的可喜大事。貝殼社專訪了加拿大藥物和衛(wèi)生技術(shù)署科學(xué)顧問(wèn)、加拿大伍德威爾-格林醫(yī)療科技服務(wù)公司創(chuàng)始人兼首席科學(xué)家袁洪波博士，就中國(guó)藥企以全球視野參與國(guó)際市場(chǎng)等熱點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行采訪。

加入ICH將促進(jìn)中國(guó)臨床研究水平提高

這是一個(gè)具有標(biāo)志性意義的里程碑事件，表明ICH認(rèn)可中國(guó)藥品市場(chǎng)足夠大，也給予中國(guó)一定話語(yǔ)權(quán)，共同參與修改和制定法規(guī)文件。在ICH成立之前，世界各主要國(guó)家藥品上市有不同的法規(guī)要求，這對(duì)一家醫(yī)藥公司實(shí)現(xiàn)跨國(guó)藥品上市銷售造成困難，由此成立ICH。如果中國(guó)加入，一方面提高臨床研究和評(píng)價(jià)的技術(shù)水平，能與國(guó)際接軌，另一方面，也將減少國(guó)際大型醫(yī)藥公司在華上市的麻煩與障礙，讓中國(guó)創(chuàng)新藥走向世界的征程更順暢，因?yàn)橹袊?guó)臨床試驗(yàn)所采用的標(biāo)準(zhǔn)就是世界的標(biāo)準(zhǔn)，是全球認(rèn)可的。

之所以現(xiàn)在才加入ICH，因?yàn)榇饲爸袊?guó)醫(yī)藥市場(chǎng)與世界三大主要市場(chǎng)（美國(guó)，歐盟和日本）比幾乎微不足道。人口規(guī)模雖大，但過(guò)去醫(yī)藥品消費(fèi)能力不足，近十年，中國(guó)醫(yī)藥消費(fèi)才達(dá)到一定水平。十年前的醫(yī)藥市場(chǎng)不能引起國(guó)際制藥公司的足夠重視，所以今天中國(guó)繁榮的藥品市場(chǎng)是ICH接納中國(guó)，成為成員國(guó)的主要原因。

這些年，中國(guó)在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域發(fā)展很快，但臨床研究水平和能力薄弱，這從國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表的論文數(shù)量上有直觀反映。一流雜志上鮮有中國(guó)臨床醫(yī)生發(fā)表的臨床試驗(yàn)文章。中國(guó)臨床試驗(yàn)資源相對(duì)還比較缺乏，總體上，臨床研究的質(zhì)和量都明顯落后于西方發(fā)達(dá)國(guó)家，雖然近年來(lái)有明顯增長(zhǎng)，但仍和我國(guó)的人口規(guī)模，綜合國(guó)力不相稱。這都不利于創(chuàng)新藥物走進(jìn)國(guó)際市場(chǎng)，加入ICH能促進(jìn)中國(guó)臨床研究水平的提高，讓中國(guó)企業(yè)受益。

恒瑞十幾年前布局海外市場(chǎng)獲豐厚回報(bào)

袁洪波表示，放眼全球，環(huán)顧排名前十的著名藥企，其每年銷售額均在數(shù)十億或百億美元級(jí)別。它們的共同點(diǎn)是產(chǎn)品銷往全球，沒(méi)有一家僅局限本國(guó)市場(chǎng)。這表明中國(guó)制藥企業(yè)考慮國(guó)際市場(chǎng)，尋求海外發(fā)展也將是必然趨勢(shì)。目前來(lái)看，這點(diǎn)已普遍形成共識(shí)，畢竟科學(xué)無(wú)國(guó)界，醫(yī)藥企業(yè)也需要面向世界，才能發(fā)展壯大。

如何走向世界？至少有三個(gè)可選項(xiàng)。第一是合作，主要與國(guó)外藥企或研究機(jī)構(gòu)開展合作；第二，實(shí)力雄厚的大企業(yè)可在海外設(shè)立分支機(jī)構(gòu)。比如恒瑞，大約十年前就開始尋求走出去，在美國(guó)新澤西成立了恒瑞美國(guó)分公司。毫無(wú)疑問(wèn)，恒瑞下了一步妙棋，如今市場(chǎng)估值近1000億元人民幣的這家民企，無(wú)疑已從走向海外的過(guò)程中獲得豐厚回報(bào)。“我大約十年前就開始關(guān)注藥企跨國(guó)發(fā)展，非常認(rèn)同恒瑞的發(fā)展戰(zhàn)略和遠(yuǎn)見”，袁洪波認(rèn)為，“一個(gè)公司想要發(fā)展壯大，就應(yīng)該采取類似恒瑞的模式”。

第三條路徑是海外并購(gòu)，現(xiàn)在也如火如荼。中國(guó)大型醫(yī)藥集團(tuán)在海外購(gòu)置中，小體量的制藥公司已成為一種現(xiàn)象，如三胞集團(tuán)的并購(gòu)案，就將一款治療前列腺癌的藥物收入囊中。如深圳高特佳投資集團(tuán)已準(zhǔn)備協(xié)助中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)到海外進(jìn)行并購(gòu)。所以，合資合作、辦分公司、并購(gòu)是走向世界的可能路徑。

袁洪波表示，三種路徑各有利弊，最穩(wěn)妥地是先開展合作，這樣能很好地積累資源、人脈，熟悉當(dāng)?shù)丨h(huán)境。合作的優(yōu)勢(shì)還在于前期不用大力投入，因?yàn)楹献鲗?duì)象也能分擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)，所以合作的模式對(duì)中小企業(yè)是最佳選擇；大公司可直接建立分公司。而并購(gòu)的風(fēng)險(xiǎn)較大，需要考慮如何留住被并購(gòu)企業(yè)的人才和技術(shù)不至于流失，且有跨文化的管理風(fēng)險(xiǎn)，此外對(duì)當(dāng)?shù)卣攮h(huán)境，市場(chǎng)環(huán)境不了解都是額外風(fēng)險(xiǎn)。都需要循序漸進(jìn)，早做準(zhǔn)備，進(jìn)行前期鋪墊。這里要提一下，北美有一大批高素質(zhì)的醫(yī)藥領(lǐng)域的華人，華僑，他們躋身于國(guó)外高校科研機(jī)構(gòu)，政府機(jī)關(guān)及跨國(guó)制藥企業(yè)，擁有豐富的工作經(jīng)驗(yàn)，既了解當(dāng)?shù)匚幕至私庵袊?guó)文化，溝通也更方便，是企業(yè)跨國(guó)發(fā)展不可多得的人才資源，可以有效幫助企業(yè)克服以上種種困難，降低風(fēng)險(xiǎn)。

中國(guó)臨床試驗(yàn)資質(zhì)放開

境外企業(yè)可在華開展Ⅰ期臨床試驗(yàn)

伴隨上述挑戰(zhàn)的是可能的巨大收益，這也是機(jī)遇所在。雖然中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)與西方歐美發(fā)達(dá)國(guó)家相比還有相當(dāng)差距，但走出去就能參與國(guó)際市場(chǎng)，有機(jī)會(huì)縮小差距，能快速提升創(chuàng)新與科技能力，快速接觸前沿的新理念和方法，及時(shí)接觸治療領(lǐng)域和新藥研發(fā)的最新趨勢(shì)，避免不必要的陷阱，最終實(shí)現(xiàn)企業(yè)跨越式發(fā)展。

今年5月20日，CFDA宣布徹底取消臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的資格認(rèn)定，改為備案管理。同時(shí)鼓勵(lì)社會(huì)資本投資設(shè)立臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，提供臨床試驗(yàn)專業(yè)服務(wù)。并且允許境外企業(yè)和科研機(jī)構(gòu)在中國(guó)開展藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

袁洪波解釋，中國(guó)臨床研究水平比較薄弱，國(guó)內(nèi)臨床研究資源非常有限。全國(guó)共2萬(wàn)余家醫(yī)院，在上述新政出臺(tái)之前，大約只有2-3千余家醫(yī)院有資格開展藥物臨床試驗(yàn)，這遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足中國(guó)新藥研發(fā)的需求，長(zhǎng)期以來(lái)一直是短板。即使是三甲醫(yī)院的一線臨床醫(yī)生，總體而言，相對(duì)于發(fā)達(dá)國(guó)家同行，其臨床研究投入明顯不足，研究水平也還不夠；對(duì)于大多數(shù)中小企業(yè)而言，整體上也缺乏經(jīng)過(guò)嚴(yán)格訓(xùn)練的臨床研究人員，學(xué)科帶頭人和團(tuán)隊(duì)比較稀缺，這些薄弱環(huán)節(jié)都阻止中國(guó)企業(yè)尤其是中小企業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展。如果中國(guó)藥企能和海外機(jī)構(gòu)聯(lián)合，就能利用國(guó)外智力、科技資源和臨床試驗(yàn)基地開發(fā)新藥，加速臨床研發(fā)進(jìn)程。

通過(guò)臨床研究合作，一方面為走向國(guó)際市場(chǎng)，將新藥銷售到世界各國(guó)鋪平道路；另一方面，也能加強(qiáng)自身研究能力，提高臨床研發(fā)水平，讓投資收益最大化。

新藥研發(fā)以及臨床實(shí)驗(yàn)歷來(lái)是高風(fēng)險(xiǎn)投資。“在世界范圍內(nèi)，只有10%~20%，甚至更低的新藥成功率。即使到了三期臨床，實(shí)力強(qiáng)大的跨國(guó)藥企，也可能面臨很高的失敗風(fēng)險(xiǎn)。”袁洪波說(shuō)。所以對(duì)于長(zhǎng)達(dá)數(shù)年的臨床研究項(xiàng)目，其決策者不僅要有宏觀眼光，包括政策層面、臨床需求、治療領(lǐng)域的最新趨勢(shì)、商業(yè)化障礙等多維度考慮，還需要微觀層面的精心權(quán)衡和把握，如實(shí)驗(yàn)方法選擇，病人篩選標(biāo)準(zhǔn)制定，生物靶標(biāo)等主要臨床終點(diǎn)的確定，樣本量確定，數(shù)據(jù)分析方法選擇等，都有很高的不確定性和嚴(yán)苛的技術(shù)要求，稍有不慎都將導(dǎo)致最后的失敗。而以中國(guó)目前臨床研究環(huán)境來(lái)看，中小企業(yè)尚需提升臨床研究知識(shí)儲(chǔ)備和臨床研究能力。例如，創(chuàng)新性試驗(yàn)方法包括群組序列設(shè)計(jì)，適應(yīng)性設(shè)計(jì)，模擬試驗(yàn)等已被逐漸開發(fā)和使用，包括FDA和EMA在內(nèi)的藥監(jiān)機(jī)構(gòu)也不斷推出新的指引，鼓勵(lì)藥企采用這些新的試驗(yàn)方法和最新技術(shù)。這些不僅降低失敗風(fēng)險(xiǎn)還可大幅提高試驗(yàn)效率，例如，減少試驗(yàn)所需樣本，縮短試驗(yàn)觀察時(shí)間等。

國(guó)外醫(yī)保評(píng)審流行最新趨勢(shì)——真實(shí)世界數(shù)據(jù)

國(guó)內(nèi)藥企拓展海外市場(chǎng)，獲得當(dāng)?shù)厮趪?guó)家藥政機(jī)構(gòu)評(píng)審是第一道難關(guān)，過(guò)關(guān)后才能批準(zhǔn)上市；第二大挑戰(zhàn)則是，獲得當(dāng)?shù)厮趪?guó)家衛(wèi)生技術(shù)評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)的醫(yī)保審評(píng)，進(jìn)入醫(yī)保才算進(jìn)入藥品覆蓋的“保險(xiǎn)箱”，才有最大可能獲得市場(chǎng)預(yù)期回報(bào)。

國(guó)家衛(wèi)生技術(shù)評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)的醫(yī)保審評(píng)，是以臨床研究證據(jù)為基礎(chǔ)進(jìn)行評(píng)價(jià)的過(guò)程，主要包括臨床療效評(píng)價(jià)、安全性評(píng)價(jià)和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。袁洪波解釋，評(píng)價(jià)手段是從科學(xué)角度進(jìn)行比較療效的分析。因?yàn)橐话慊踞t(yī)療健康支出是固定不變的，然而每年醫(yī)藥公司都有新品上市，只能通過(guò)比較療效，選擇更安全有效的藥物列入醫(yī)保名單。

中國(guó)目前欠缺這樣的機(jī)制或機(jī)構(gòu)，評(píng)價(jià)藥品能否納入醫(yī)保的主要通路是專家小組決策，然而世界發(fā)達(dá)國(guó)家，如英、法、德、加、美等均采取衛(wèi)生技術(shù)評(píng)價(jià)體系，對(duì)新上市藥物進(jìn)行評(píng)審再加上藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，最終決定某藥物是否能夠列入醫(yī)保。

新藥想納入國(guó)外醫(yī)保體系，首先得提供直接或間接證據(jù)滿足評(píng)審機(jī)構(gòu)要求。前者指申請(qǐng)新藥和目前已有的治療藥物之間作比較的臨床研究數(shù)據(jù)，然而大部分藥企都缺乏直接證據(jù)；如果沒(méi)有直接證據(jù)，就必須提供間接證據(jù)。比如通過(guò)貝葉斯間接網(wǎng)絡(luò)薈萃等數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方法，找出兩種藥物間或治療手段間是否具有可比性，如果比同類產(chǎn)品有更好療效或安全性最好，如果優(yōu)勢(shì)不明顯，也必須提出證據(jù)表明不比已有藥物表現(xiàn)更差。

其次是根據(jù)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型定價(jià)格。新藥企業(yè)要注意地是，藥物商業(yè)化過(guò)程中要提供上述證據(jù)，且上市以后，在實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中，也要注意收集臨床數(shù)據(jù)。現(xiàn)在國(guó)外醫(yī)保評(píng)審流行一種新趨勢(shì)——收集真實(shí)世界數(shù)據(jù)，需要明確藥物在實(shí)際臨床中效果如何，因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在理想環(huán)境下獲得數(shù)據(jù)，而實(shí)際數(shù)據(jù)才能準(zhǔn)確反映藥物療效。新藥上市后的持續(xù)性數(shù)據(jù)分析和再循環(huán)分析，找出對(duì)藥物有明顯療效、安全性優(yōu)勢(shì)的特定人群，有利于企業(yè)繼而擴(kuò)大適應(yīng)癥，擴(kuò)大市場(chǎng)，讓商業(yè)化推廣更順利，這也是海外上市后需要考慮的細(xì)節(jié)。

總結(jié)下，如果企業(yè)產(chǎn)品具備和同類產(chǎn)品的療效可比性，但并不具備優(yōu)勢(shì)，可以采取降低價(jià)格價(jià)格的手段，提升競(jìng)爭(zhēng)力，或者考慮不再該產(chǎn)品上過(guò)多投入，而是將優(yōu)勢(shì)資源精力投放到其他產(chǎn)品或市場(chǎng)中。

在加拿大開展臨床試驗(yàn)

是成本和風(fēng)險(xiǎn)都低的推薦策略

袁洪波還詳細(xì)介紹了加拿大的有利條件：

第一,加拿大擁有聯(lián)合國(guó)排前五位的享譽(yù)全球的醫(yī)療技術(shù)水準(zhǔn)。各臨床醫(yī)生具有參與國(guó)際臨床多中心試驗(yàn)的豐富經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)資；

第二,加拿大的全民保健制度提供了進(jìn)行臨床試驗(yàn)質(zhì)量和成本上的優(yōu)勢(shì)。加拿大常規(guī)臨床檢驗(yàn)，檢測(cè)和診療費(fèi)用，都由國(guó)家保險(xiǎn)覆蓋，使得臨床試驗(yàn)價(jià)格成本相對(duì)較低。臨床試驗(yàn)價(jià)格，撇開匯率因素，包括勞動(dòng)力，基礎(chǔ)設(shè)施等成本，相比世界七大發(fā)達(dá)工業(yè)化國(guó)家，有明顯優(yōu)勢(shì)，低于美國(guó)。加拿大是世界多國(guó)多中心臨床試驗(yàn)的主要目的地之一，臨床試驗(yàn)結(jié)果為FDA及EMA所接受。所以國(guó)內(nèi)藥企以加拿大為基地，再擴(kuò)展至北美各地是風(fēng)險(xiǎn)最低的推薦策略。

第三,加拿大是世界上人口最多樣化的國(guó)家之一。大大豐富了病人樣本來(lái)源，增加臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果的普適性,有利于開展臨床研究,適合推薦新的治療方法給不同的族裔患者群體。對(duì)跨境跨區(qū)域的上市申請(qǐng)，包括美國(guó)FDA，歐洲EMA及亞洲中國(guó)和日本等國(guó)家和地區(qū)的申請(qǐng)更為便利。

第四、加拿大人平均受教育程度很高，因而病人對(duì)臨床科學(xué)研究的理解能力，參與度和依從性普遍更高。加拿大毗鄰世界一流的研發(fā)中心，與世界醫(yī)藥高科技研究核心區(qū)域，如費(fèi)城，波士頓，紐約，華盛頓和藥谷之稱的美國(guó)新澤西有地理優(yōu)勢(shì)。加拿大擁有世界一流的研發(fā)中心，分布于渥太華，多倫多，蒙特利爾及周邊大約幾百公里，3-4個(gè)小時(shí)的開車距離范圍內(nèi)。多倫多大學(xué)，麥吉爾大學(xué)及英國(guó)哥倫比亞大學(xué)都是世界排名前五十以內(nèi)的綜合醫(yī)科類大學(xué)。我們位于靠近美國(guó)邊境200公里的范圍內(nèi)，與世界醫(yī)藥高科技研究幾大核心區(qū)，費(fèi)城，波士頓及紐約和華盛頓和藥谷之稱的美國(guó)新澤西只有2-3小時(shí)的飛行距離，覆蓋一個(gè)約2.億人口的北美醫(yī)療保健品市場(chǎng)。

最后，加拿大政府的創(chuàng)新政策，鼓勵(lì)各地建立臨床試驗(yàn)協(xié)調(diào)與合作平臺(tái)，同時(shí)不斷加大對(duì)醫(yī)療科技研究的投入。例如,加拿大安大略省有排名第一位的癌癥和干細(xì)胞研究，魁北克有著名的中心神經(jīng)和心血管系統(tǒng)研究所，渥太華有心臟研究所，國(guó)家衛(wèi)生研究院等。卑詩(shī)省在基因組學(xué)研究方面處在世界領(lǐng)先的最尖端水平，并且還在不斷擴(kuò)大研究與臨床應(yīng)用領(lǐng)域。此外，薩斯喀徹溫省和阿爾伯塔省專注在病毒學(xué)。馬尼托巴省在傳染病和公共衛(wèi)生研究，疫苗研究有建樹。

所以互惠互利的合作機(jī)制有利于國(guó)外產(chǎn)品引入中國(guó)市場(chǎng)，同時(shí)幫助中國(guó)企業(yè)具有國(guó)際視野，站在全球業(yè)界最高起點(diǎn)上，汲取國(guó)際前沿動(dòng)態(tài)和最新趨勢(shì)。