默沙東(MSD)公司近日宣布，美國FDA已經(jīng)接受審查其補(bǔ)充生物制劑許可申請，使用抗PD-1療法派姆單抗(Pembrolizumab，Keytruda)治療已經(jīng)接受兩種或更多種化療方案的復(fù)發(fā)或晚期胃癌或胃食管連接腺癌患者。其與江蘇恒瑞早年自主研制的甲磺酸阿帕替尼片一樣，都是靶向藥物在胃癌治療領(lǐng)域的重大進(jìn)展。這對我國總體280億元規(guī)模的胃癌化療市場有何啟示？

據(jù)2017年4月在北京召開的第12屆國際胃癌大會上披露，中國胃癌每年新發(fā)現(xiàn)病例約為68萬例，占全球發(fā)病總數(shù)的一半左右。中國大部分胃癌患者確診時(shí)，病情已經(jīng)進(jìn)入中晚期；是臨床上極為棘手的惡性腫瘤。

據(jù)報(bào)道40歲以上是胃癌的高發(fā)人群，不健康的生活飲食習(xí)慣是胃癌發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。加大健康管理、提倡健康生活方式，推動新藥上市，是《中國防治慢性病中長期規(guī)劃》的重要舉措之一。

抗腫瘤治療進(jìn)入新時(shí)代

全球抗腫瘤治療已進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代，從而推動了市場的快速發(fā)展。按照美國版的精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃，抗腫瘤治療領(lǐng)域精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵是基因測序、腫瘤、個性化；化療藥物已成為臨床中的重要品類。

近兩年，美國FDA批準(zhǔn)的治療胃癌的藥物極少，醫(yī)學(xué)界也感到無可奈何。

而就在昨天(5月24日)，默沙東公司宣布，其抗PD-1療法派姆單抗(Pembrolizumab，Keytruda)治療已經(jīng)接受兩種或更多種化療方案的復(fù)發(fā)或晚期胃癌或胃食管連接腺癌補(bǔ)充生物制劑許可申請通過了美國FDA的優(yōu)先審評。

這是繼2014年4月FDA批準(zhǔn)禮來公司抗體藥物雷莫蘆單抗(Ramucirumab，Gyramza)上市后的又一個生物工程藥物。雷莫蘆單抗是一個用于特異性阻斷血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR2)及下游血管生成相關(guān)通路的人源化單克隆抗體，用于治療晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌。然而美國FDA近五年卻沒有批準(zhǔn)治療胃癌的小分子新藥上市。

值得欣慰的是，江蘇恒瑞醫(yī)藥自主研制成功了國家1.1類新藥甲磺酸阿帕替尼片，于2014年11月3日獲得國家食藥監(jiān)總局(CFDA)頒發(fā)的新藥證書和生產(chǎn)注冊。阿帕替尼是全球第一個在晚期胃癌被證實(shí)安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，也是晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后，明顯延長生存期的單藥。這是我國抗腫瘤領(lǐng)域取得的又一重大突破，也給晚期胃癌的靶向藥物治療市場增添了新的活力，胃癌患者迎來了東方的曙光。

胃癌化療市場不甘寂寞

根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的全球統(tǒng)計(jì)報(bào)告，世界胃癌年發(fā)病率為13.86/10萬人，僅次于肺癌，居第二位。我國是胃癌的高發(fā)地區(qū)。最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，中國胃癌每年新發(fā)現(xiàn)病例約為68萬例，同比2012年公布的44.65萬例，年平均增長率超過了13%。中國胃癌死亡率是歐美發(fā)達(dá)國家的4～8倍。是當(dāng)前危害我國人民身體健康的重大疾病。

胃癌是一種從胃組織中開始病發(fā)、多年緩慢發(fā)展的癌癥。迄今為止，胃癌的病因未闡明，幽門螺桿菌感染、亞硝基化合物和高亞硝酸鹽和二羰基化合物，以及真菌和遺傳基因是影響胃癌發(fā)生的重要因素。隨著全球老齡化社會的發(fā)展趨勢、以及在人類飲食結(jié)構(gòu)和生態(tài)環(huán)境的影響下，導(dǎo)致了胃癌發(fā)生率的居高不下。國外預(yù)計(jì)到2025年，全球癌癥新增病例將上升至1900多萬。而亞洲國家的癌癥狀況不容小覷，將成為增長的焦點(diǎn)。中國沿海城市地區(qū)及西北地區(qū)胃癌發(fā)病率較高；因此對于胃癌必須引起足夠重視，也是全球醫(yī)學(xué)界努力攻關(guān)的重要課題。

隨著新藥的上市和組合化療的推進(jìn)，我國近年來癌癥死亡率呈現(xiàn)出逐年下降的趨勢；其中男性每年下降21.4%，女性每年下降了21.1%。但是，中國人口基數(shù)巨大和人口老齡化，仍是拉動抗腫瘤藥物市場的動力。專家預(yù)測到2030年，中國年新增癌癥病例將超過500萬，年死亡病例達(dá)386萬。惡性腫瘤治療領(lǐng)域仍是倍受矚目的市場。

魔與道的持續(xù)較量

近幾年來，在中國《胃癌規(guī)范化診療指南》發(fā)布后，胃癌化療市場發(fā)生了一定的變化。在傳統(tǒng)的以鉑類、氟尿嘧啶及其類似物的同步放化療基礎(chǔ)上，提出了新的輔助化療、術(shù)后輔助化療和姑息性化療多種方案。

據(jù)米內(nèi)網(wǎng)中國城市公立醫(yī)院化學(xué)藥終端監(jiān)測分析系統(tǒng)(簡稱HDM系統(tǒng))數(shù)據(jù)顯示，2016年國內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)劑用藥市場已達(dá)239億元，同比上年增長了10.30%，其中胃癌化療藥物市場為65.56億元，同比上年增長率為12.24%，占據(jù)了重點(diǎn)城市公立醫(yī)院抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)劑用藥市場的27.43%，林林總總已有20多個化藥用于胃癌的治療。預(yù)測國內(nèi)胃癌化療總體市場已達(dá)到280億元規(guī)模。

目前，用于治療胃癌主要品種由多西紫杉系列、氟尿嘧啶衍生物、鉑類、抗腫瘤抗生素類、喜樹堿衍生物，以及亞葉酸類藥物構(gòu)成；新進(jìn)入這一領(lǐng)域的抗體類藥物和小分子靶向藥物是極為吸人眼球的品種。

抗腫瘤靶向小分子藥物和生物技術(shù)藥已成為全球抗癌市場的主流，但在胃癌治療領(lǐng)域仍是少得可憐，目前僅有的靶向藥物是羅氏公司的曲妥珠單抗、禮來的雷莫蘆單抗(Cyramza)、中國恒瑞的阿帕替尼。

胃癌化療市場略顯青澀

眾所周知，胃癌早期癥狀不典型、隱匿性較強(qiáng)，大多數(shù)胃癌源于胃的最內(nèi)層(粘膜)的細(xì)胞。而在中國胃鏡常規(guī)檢查也遠(yuǎn)未得到普及和和足夠的重視。

數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)約60%～80%的患者就診時(shí)已到了中晚期，手術(shù)后效果極不理想，且預(yù)后極差，在缺乏有效的藥物治療的情況下，人們對中晚期胃癌的聯(lián)合治療仍然表現(xiàn)出無奈。而老年人是胃癌人群主體，其總體平均生存時(shí)間小于1年，其5年存活率不足20%。

在人類與惡性腫瘤斗爭中，胃癌是臨床上難治的疾病。多年來，臨床上多采取綜合治療的原則，主要分為手術(shù)治療、放射治療和化學(xué)藥物治療及傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療。尤其是對于胃癌術(shù)前或術(shù)后均建議采用基礎(chǔ)的同步放化治療，但是實(shí)際上藥物治療和術(shù)后化療藥物仍表現(xiàn)出不如人意。

多年來，胃癌臨床治療藥物是個青澀的市場。人類進(jìn)入21世紀(jì)才有了一定的進(jìn)步，在傳統(tǒng)的氟尿嘧啶、順鉑、表阿霉素的基礎(chǔ)上邁出了一大步，形成了目前臨床上常用的口服氟尿嘧啶氨基甲酸酯類藥物卡培他濱、順鉑的新衍生藥物奧沙利鉑和紫杉系列藥物和交替性、差異性療法。其中卡培他濱-順鉑在胃癌完全切除術(shù)后治療市場上占據(jù)重要地位。隨著靶向藥物的上市，新的“雞尾酒式”療法將達(dá)到異曲同工的作用。

胃癌治療藥物替吉奧快速增長

抗胃癌藥物治療市場中，抗代謝類藥物氟尿嘧啶系列是化療中的基礎(chǔ)用藥。國內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院使用的主要品種有替吉奧膠囊及片劑、卡培他濱片劑、氟尿嘧啶制劑、替加氟制劑、去氧氟尿苷膠囊、復(fù)方氟尿嘧啶口服液、尿嘧啶替加氟片劑、卡莫氟片劑等。

氟尿嘧啶是20世紀(jì)60年代合成的第一代抗代謝藥，也是目前應(yīng)用廣泛的抗腫瘤藥物，推動著氟尿嘧啶系列藥物的換代產(chǎn)品進(jìn)入市場，是胃癌化療中的基礎(chǔ)藥物。

據(jù)HDM系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示，2016年國內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院氟尿嘧啶類用藥市場已超過了15.02億元，同比上一年增長了13.44%。氟尿嘧啶系列藥物中居首位的是替吉奧，以50%的份額成為這一類藥物中的領(lǐng)頭羊。

替吉奧是氟尿嘧啶衍生物口服劑，是由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀組成。1999年日本批準(zhǔn)日本大鵬公司研制開發(fā)的替吉奧治療晚期胃癌，隨后擴(kuò)展用于頭頸部癌癥、結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌化療。日本大鵬的替吉奧膠囊已在中國注冊，商品名為“愛斯萬”。目前，絕大多數(shù)治療胃腸道腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)方案中均包含氟尿嘧啶及其衍生物。臨床數(shù)據(jù)表明，替吉奧在晚期消化系統(tǒng)惡性腫瘤的化療中，有80%以上的病例使用替吉奧，治療有效率達(dá)44.6%，是安全有效的抗實(shí)體癌口服藥物。

2014年，CFDA批準(zhǔn)福州海王福藥制藥的替吉奧片劑注冊。目前，國產(chǎn)替吉奧已由山東新時(shí)代藥業(yè)、齊魯制藥、江蘇恒瑞醫(yī)藥和福州海王福藥制藥等4家壟斷。

據(jù)HDM系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示，2016年國內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院替吉奧用藥金額7.49億元，同比上一年增長了11.27%；其中膠囊劑占據(jù)了99.96%，片劑為0.04%；國內(nèi)等級醫(yī)院替吉奧總體市場已達(dá)到26.65億元規(guī)模。

國產(chǎn)替吉奧以84.42%的份額主導(dǎo)了市場，其中山東新時(shí)代藥業(yè)的替吉奧膠囊維康達(dá)占據(jù)了45.35%，江蘇恒瑞醫(yī)藥的替吉奧膠囊艾奕占據(jù)了22.95%，齊魯制藥的替吉奧膠囊占據(jù)了16.08%。而進(jìn)口藥物是日本大鵬藥品的愛斯萬，占據(jù)了15.58%。數(shù)據(jù)顯示，江蘇恒瑞和齊魯制藥呈現(xiàn)出持續(xù)增長態(tài)勢。

卡培他濱搶仿熱潮獲益

卡培他濱是瑞士羅氏公司開發(fā)的新一代口服氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物。1998年4月獲得FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Xeloda(希羅達(dá))。適用于不能手術(shù)的晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的一線治療。1999年11月進(jìn)入中國臨床。2013年9月16日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)梯瓦的卡培他濱口服化療首仿藥在美國上市。卡培他濱在中國的專利于2013年12月17日到期，從而帶動了國內(nèi)卡培他濱的仿制市場。

隨著國內(nèi)卡培他濱的仿制熱潮的掀起，2012年江蘇恒瑞醫(yī)藥股份卡培他濱片劑率先獲得注冊；2013年12月CFDA批準(zhǔn)齊魯制藥卡培他濱片劑的注冊，2014年12月批準(zhǔn)正大天晴藥業(yè)集團(tuán)的卡培他濱片劑的注冊。迄今為止，國內(nèi)由一家進(jìn)口藥，3家國產(chǎn)藥壟斷了卡培他濱市場。

據(jù)HDM系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示，2016年國內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院卡培他濱用藥金額6.11億元，同比上一年增長了13.64%。隨著國產(chǎn)卡培他濱的上市，將逐漸打破了原研藥希羅達(dá)的一統(tǒng)天下的局面。

2016年國內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院市場中，羅氏公司的希羅達(dá)占據(jù)了72.24%，比上一年下降了10個百分點(diǎn)，由3家國產(chǎn)卡培他濱廠商所占據(jù)，江蘇恒瑞的品牌艾濱占據(jù)了11.09%的份額，齊魯制藥的品牌卓侖占占據(jù)了9.19%的份額，正大天晴的品牌首輔占據(jù)了7.47%的份額。預(yù)測2017年3個國產(chǎn)品牌處于持續(xù)增長的局面。

靶向治療藥物漸露頭角

《柳葉刀腫瘤學(xué)》雜志報(bào)道，迄今為止，晚期胃癌患者預(yù)后較差，仍缺少一些有效治療的新方案，治療需求遠(yuǎn)未被滿足。目前，國內(nèi)胃癌藥物治療市場的靶向藥物是羅氏曲妥珠單抗、江蘇恒瑞阿帕替尼。

2010年10月，美國FDA批準(zhǔn)了羅氏/基因泰克公司的曲妥珠單抗聯(lián)合由氟尿嘧啶和順鉑或卡培他濱和順鉑用于治療表皮生長因子受體-2表達(dá)過度(HER2陽性)胃癌。2012年CFDA批準(zhǔn)曲妥珠單抗用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌的一線治療，使晚期胃癌治療有了新的選擇。但是胃癌HER2陽性率差異很大，一般認(rèn)為僅占胃癌人群的20%左右，另一方面抗體類藥物的價(jià)格昂貴，多數(shù)人難以承受。因此，對于靶向治療藥物的開發(fā)仍是重要的課題。

2014年10月17日，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司自主研制的國家1.1類新藥“甲磺酸阿帕替尼片”獲批上市。從而使胃癌靶向治療藥物領(lǐng)域進(jìn)入新時(shí)代，這是我國在腫瘤治療領(lǐng)域創(chuàng)新發(fā)展方面取得的又一重大突破。

據(jù)HDM系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示，2016年國內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院胃癌靶向藥物阿帕替尼達(dá)到了6915萬元，同比上一年增長了18.37%，取得良好的開端。

阿帕替尼是全球第一個在晚期胃癌被證實(shí)安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，也是晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)化治療失敗后，療效最好的單藥。同時(shí)，阿帕替尼是胃癌靶向藥物中唯一的口服制劑，將極大地提高患者治療的依從性。

阿帕替尼是一個全新小分子靶向藥物，通過抑制腫瘤血管生成，從而作用于癌細(xì)胞，能夠顯著延長晚期胃癌患者的生存期，同時(shí)大大減低患者費(fèi)用。阿帕替尼是國家“十一五”、“十二五”重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)，恒瑞公司擁有4項(xiàng)發(fā)明專利，其中2項(xiàng)全球?qū)＠?

隨著江蘇恒瑞阿帕替尼的問世，胃癌治療市場已形成了阿帕替尼、卡培他濱、替吉奧、奧沙利鉑、伊立替康和多西紫杉和曲妥珠單克隆抗體等新的組合格局，使胃癌和晚期胃癌患者有了希望。

隨著全球新藥研究開發(fā)進(jìn)程的不斷加速，臨床用藥日趨完善，尤其是抗胃癌、腸癌靶向藥物已成為砸向世界醫(yī)藥市場的重錘。抗腫瘤藥物是一個炙手可熱的品類，在人體差異性、種族差異性和不同腫瘤特點(diǎn)等多種因素影響下，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足治療市場的需求。多種藥物在各類腫瘤和不同階段的治療中發(fā)揮著特異性的作用。