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發布日期:2025-07-28 瀏覽次數:65
7月23日,我院重癥醫學科張建成、袁世熒、尚游團隊在國際重要學術期刊Nature Communications發表題為“Small intestinal γδ T17 cells promote SAE through STING/C1q-induced microglial synaptic pruning in male mice(小腸γδ T17細胞通過STING/ c1q誘導的小膠質細胞突觸修剪加劇小鼠SAE)”的原創性研究論文。該研究揭示了“腸-腦軸”在膿毒癥相關性腦病(SAE)發生發展中的重要作用,發現了潛在的治療干預靶點,進一步拓展和豐富了人們對于SAE發病機制的認識。
膿毒癥相關性腦病(sepsis -associated encephalopathy,SAE)是膿毒癥常見而嚴重的并發癥,以彌漫性或多灶性神經功能障礙為特征,是ICU患者病死率增加的主要原因。雖然SAE在部分患者中是可逆的,但仍有約40%的患者會出現長期神經系統癥狀,包括記憶障礙、抑郁、焦慮和認知功能障礙,尤其是在重度膿毒癥患者中。目前對SAE的發病機制和有效治療缺乏深入了解,仍然是臨床實踐的一大挑戰。腸道被認為是驅動膿毒癥和多器官功能障礙的“始發器官”, 課題團隊前期發現小腸內γδ T17細胞可以遷移至肺部加重膿毒癥肺損傷(Nat Commun. 2024 Aug 7;15(1):6737.)。同樣有研究發現,γδ T17細胞可從小腸黏膜層遷移至腦膜,加重急性缺血性腦損傷。然而在膿毒癥中,腸道來源的γδ T17是否可以遷移到中樞神經系統并通過IL-17A加重SAE尚不清楚。
在本項研究中,團隊發現,在膿毒癥狀態下,小腸γδ T17細胞遷移至腦膜,是導致SAE發展的重要因素。遷移而來的γδ T細胞釋放IL-17A,誘導小膠質細胞線粒體損傷,激活cGAS-STING通路,從而上調C1q表達,增強其對海馬突觸的標記作用,進一步加劇小膠質細胞介導的突觸修剪,推動SAE發展。研究還通過蛋白修飾實驗發現STING蛋白K150位點泛素化是該信號通路的關鍵調控環節。此外,通過海馬轉錄組與小腸蛋白組的聯合分析發現三羧酸循環相關酶烏頭酸脫羧酶(ACOD1)在膿毒癥后表達顯著變化,其代謝產物衣康酸具有重要抗炎作用。研究使用其衍生物4-辛基衣康酸(4-OI)進行干預,發現其可有效抑制γδ T17細胞的遷移、促進STING的K150位點泛素化并降低其表達,從而改善SAE的病理表現。
華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院吳宇明博士為該論文的第一作者,張玉靜博士和余愿副教授等為共同第一作者。張建成副教授、袁世熒教授和尚游教授為共同通訊作者。這一工作得到了國家重點研發計劃項目和國家自然科學基金面上項目的資助。
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