近年來，隨著對2型糖尿病（T2DM）和肥胖癥病理生理機制的深入研究，新型治療藥物的研發不斷取得突破。HRS9531作為恒瑞醫藥自主研發的GLP-1/GIP雙受體激動劑，憑借其在血糖控制和體重管理方面的顯著潛力，成為該領域備受矚目的創新藥物。目前，其研發進度在全球同類藥中位列第一梯隊。

在第85屆美國糖尿病協會年會（2025 ADA）上，由山東第一醫科大學附屬省立醫院趙家軍教授牽頭開展的一項HRS9531注射液在T2DM受試者中的Ⅱ期臨床研究以口頭報告的形式重磅公布，結果揭示HRS9531注射液可明顯且持續改善血糖、減重，同時還有肝臟、腎臟和心血管保護作用，且安全性與其他GLP-1RA類藥物相似^[1]。本文詳細介紹該研究的設計方法、結果及其在T2DM治療中的潛在應用前景。

2025 ADA現場圖：恒瑞醫藥曾梅芳博士進行口頭報告

126-OR評估GLP-1/GIP雙受體激動劑HRS9531注射液在T2DM受試者中治療32周的有效性和安全性

01研究背景和目的

HRS9531是一種新型的GLP-1和GIP雙受體激動劑，旨在用于T2DM和肥胖癥的治療。Ⅰ期研究顯示HRS9531的半衰期約7~8天，支持每周一次給藥^[2]。此次ADA年會上公布的研究旨在評估HRS9531注射液在T2DM受試者中治療32周的有效性和安全性。

02研究設計

該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床研究，納入18~65歲、糖化血紅蛋白（HbA1c）為7.5%~10.5%、體重指數（BMI）為22~40 kg/m2、通過生活方式干預或二甲雙胍穩定治療后血糖控制不佳的T2DM受試者。這些受試者被隨機分配接受每周一次皮下注射HRS9531（1、2、3和4.5 mg）或安慰劑治療。

研究包括20周的核心治療期和12周的延伸治療期。主要終點是第20周時HbA1c較基線的變化。在延伸治療期間，HRS9531各組的劑量保持不變，而安慰劑組則增加HRS9531注射液1 mg每周一次給藥（安慰劑-HRS9531 1 mg/w組）。主要終點的結果已經在2024年歐洲糖尿病研究協會年會（EASD）公布^[3]，本次報告主要聚焦延伸期治療32周后的有效性和安全性。

03研究結果

1基線特征研究

共入組中國37家醫院的199例成人T2DM受試者。其中，186例接受了延伸期治療，180例完成了延伸期治療，181例完成了整個研究。

受試者的平均年齡為47.3歲，女性占32.7%，平均HbA1c為8.5%，平均體重為79.5 kg，平均BMI為28.5 kg/m2，51.3%的受試者篩選時使用二甲雙胍治療。

2降糖、減重雙改善

在第20周時，HRS9531 1、2、3和4.5 mg組的HbA1c較基線變化分別為-2.15%、-2.55%、-2.67%、-2.47%，而安慰劑組為-0.30%（P值均<0.0001）（圖1）。這一結果表明，HRS9531在血糖控制方面具有明顯的療效，且隨著劑量的增加，療效可能更為顯著。

圖1. 主要終點：第20周時HbA1c自基線的變化

第32周時，繼續治療12周后，HRS9531各劑量組降低HbA1c的效果基本保持不變（圖2），HbA1c均值維持低于6.5%，最低5.9%。這表明HRS9531的降糖療效在長期治療中平穩維持。

圖2. HbA1c隨時間變化均值趨勢圖

治療32周期間，HRS9531各劑量組體重和腰圍持續下降，HRS9531 4.5 mg組降幅可達8.9%（6.9 kg）和6.7 cm，且沒有達到平臺（圖3）。結果提示，HRS9531在體重管理方面也具有明顯的潛力，且其減重效果隨著時間的推移而增強。

圖3. 體重隨時間較基線的變化百分比、

腰圍隨時間較基線的變化均值趨勢圖

3其他多重代謝獲益治療

32周后，HRS9531各劑量組中最高降低丙氨酸氨基轉移酶轉氨酶（ALT）31.8%、天門冬氨酸轉移酶（AST）23.5%（圖4）。HRS9531各劑量組對尿白蛋白/肌酐比值（UACR）的降低作用呈現劑量依賴性。治療32周后，HRS9531 4.5 mg組UACR降幅可達61.8%（圖5）。

圖4. 32周時ALT較基線的變化百分比

圖5. UACR隨時間較基線的變化百分比均值趨勢圖

此外，HRS9531各劑量組中最高降低甘油三酯（TG）25.7%、收縮壓/舒張壓9.5/4.9 mmHg（圖6）。這些結果表明，HRS9531對T2DM患者的肝臟、腎臟和心血管等具有一定保護作用，可能對代謝功能障礙相關脂肪性肝病、慢性腎臟病和心血管疾病等人群具有潛在的治療價值。

圖6. 32周時甘油三酯較基線的變化百分比

4安全性和耐受性良好

在HRS9531治療期間，大多數治療期間不良事件（TEAEs）為輕度或中度。未報告任何具有臨床意義（<3 mmol/L）或嚴重的低血糖事件。整體安全性特征與其他GLP-1RA類藥物相似。

04研究結論

HRS9531在32周治療期間顯示出明顯且持續的血糖控制和體重減輕作用，同時改善了肝臟、腎臟指標和心血管疾病風險因素，安全性與其他GLP-1RA類藥物相似。

05總結

此次ADA年會上公布的Ⅱ期臨床研究顯示，HRS9531在血糖控制、體重減輕以及多器官保護方面均表現出明顯的療效和良好的安全性。研究中，每周一次皮下注射HRS9531（1、2、3和4.5 mg）治療20周時，HbA1c自基線的最大降幅達2.67%，繼續接受額外12周治療后，降糖效果持續穩定。同時，在整個治療期間，HRS9531明顯減輕體重（最高達8.9%），并改善了腰圍、肝功能指標（ALT和AST）、UACR以及心血管風險因素（如甘油三酯和血壓）。此外，HRS9531的總體安全性與其他GLP-1RA類藥物相似。這些研究結果表明，HRS9531在綜合管理T2DM方面具有巨大的潛力，有望為患者提供一種更全面、更有效的治療選擇。

此外，在此次年會上還有3項HRS9531相關研究公布，其中兩項是在超重或肥胖受試者中評估HRS9531注射液的有效性和安全性，旨在為肥胖癥治療提供更多選擇；另一項是在健康人群中評估口服HRS9531片劑的藥效/藥代學特征及安全性、耐受性，未來有望為患者提供更便利的降糖、減重方案。

參考文獻：

[1] Zhao J, et al. 126-OR Efficacy and Safety of a Novel Dual GLP-1/GIP Receptor Agonist in Participants with Type 2 Diabetes Mellitus Up to 32 Weeks. Presented at ADA 2025.

[2] HE, K., et al. 763-P: Safety, Tolerability, Pharmacokinetics (PK), and Pharmacodynamics (PD) of a Dual GLP-1/GIP Receptor Agonist (HRS9531) in Healthy Subjects—A Phase 1, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Single and Multiple Ascending Dose (SAD and MAD) Study. Diabetes 72(2023).

[3] Zhao J, et al. LBA 66 Efficacy and safety of HRS9531, a novel dual GLP-1/GIP receptor agonist, in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM): a phase 2 trial. Presented at EASD 2024.

聲明：

1.本新聞旨在分享學術前沿動態，僅供醫療衛生專業人士基于學術目的參閱，非廣告用途。

2.恒瑞醫藥不推薦任何未被批準的藥品、適應癥的使用。