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發布日期:2025-07-15 瀏覽次數:476
近年來,隨著對2型糖尿病(T2DM)和肥胖癥病理生理機制的深入研究,新型治療藥物的研發不斷取得突破。HRS9531作為恒瑞醫藥自主研發的GLP-1/GIP雙受體激動劑,憑借其在血糖控制和體重管理方面的顯著潛力,成為該領域備受矚目的創新藥物。目前,其研發進度在全球同類藥中位列第一梯隊。
在第85屆美國糖尿病協會年會(2025 ADA)上,由山東第一醫科大學附屬省立醫院趙家軍教授牽頭開展的一項HRS9531注射液在T2DM受試者中的Ⅱ期臨床研究以口頭報告的形式重磅公布,結果揭示HRS9531注射液可明顯且持續改善血糖、減重,同時還有肝臟、腎臟和心血管保護作用,且安全性與其他GLP-1RA類藥物相似[1]。本文詳細介紹該研究的設計方法、結果及其在T2DM治療中的潛在應用前景。
2025 ADA現場圖:恒瑞醫藥曾梅芳博士進行口頭報告
126-OR評估GLP-1/GIP雙受體激動劑HRS9531注射液在T2DM受試者中治療32周的有效性和安全性
01研究背景和目的
HRS9531是一種新型的GLP-1和GIP雙受體激動劑,旨在用于T2DM和肥胖癥的治療。Ⅰ期研究顯示HRS9531的半衰期約7~8天,支持每周一次給藥[2]。此次ADA年會上公布的研究旨在評估HRS9531注射液在T2DM受試者中治療32周的有效性和安全性。
02研究設計
該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床研究,納入18~65歲、糖化血紅蛋白(HbA1c)為7.5%~10.5%、體重指數(BMI)為22~40 kg/m2、通過生活方式干預或二甲雙胍穩定治療后血糖控制不佳的T2DM受試者。這些受試者被隨機分配接受每周一次皮下注射HRS9531(1、2、3和4.5 mg)或安慰劑治療。
研究包括20周的核心治療期和12周的延伸治療期。主要終點是第20周時HbA1c較基線的變化。在延伸治療期間,HRS9531各組的劑量保持不變,而安慰劑組則增加HRS9531注射液1 mg每周一次給藥(安慰劑-HRS9531 1 mg/w組)。主要終點的結果已經在2024年歐洲糖尿病研究協會年會(EASD)公布[3],本次報告主要聚焦延伸期治療32周后的有效性和安全性。
03研究結果
1基線特征研究
共入組中國37家醫院的199例成人T2DM受試者。其中,186例接受了延伸期治療,180例完成了延伸期治療,181例完成了整個研究。
受試者的平均年齡為47.3歲,女性占32.7%,平均HbA1c為8.5%,平均體重為79.5 kg,平均BMI為28.5 kg/m2,51.3%的受試者篩選時使用二甲雙胍治療。
2降糖、減重雙改善
在第20周時,HRS9531 1、2、3和4.5 mg組的HbA1c較基線變化分別為-2.15%、-2.55%、-2.67%、-2.47%,而安慰劑組為-0.30%(P值均<0.0001)(圖1)。這一結果表明,HRS9531在血糖控制方面具有明顯的療效,且隨著劑量的增加,療效可能更為顯著。
圖1. 主要終點:第20周時HbA1c自基線的變化
第32周時,繼續治療12周后,HRS9531各劑量組降低HbA1c的效果基本保持不變(圖2),HbA1c均值維持低于6.5%,最低5.9%。這表明HRS9531的降糖療效在長期治療中平穩維持。
圖2. HbA1c隨時間變化均值趨勢圖
治療32周期間,HRS9531各劑量組體重和腰圍持續下降,HRS9531 4.5 mg組降幅可達8.9%(6.9 kg)和6.7 cm,且沒有達到平臺(圖3)。結果提示,HRS9531在體重管理方面也具有明顯的潛力,且其減重效果隨著時間的推移而增強。
圖3. 體重隨時間較基線的變化百分比、
腰圍隨時間較基線的變化均值趨勢圖
3其他多重代謝獲益治療
32周后,HRS9531各劑量組中最高降低丙氨酸氨基轉移酶轉氨酶(ALT)31.8%、天門冬氨酸轉移酶(AST)23.5%(圖4)。HRS9531各劑量組對尿白蛋白/肌酐比值(UACR)的降低作用呈現劑量依賴性。治療32周后,HRS9531 4.5 mg組UACR降幅可達61.8%(圖5)。
圖4. 32周時ALT較基線的變化百分比
圖5. UACR隨時間較基線的變化百分比均值趨勢圖
此外,HRS9531各劑量組中最高降低甘油三酯(TG)25.7%、收縮壓/舒張壓9.5/4.9 mmHg(圖6)。這些結果表明,HRS9531對T2DM患者的肝臟、腎臟和心血管等具有一定保護作用,可能對代謝功能障礙相關脂肪性肝病、慢性腎臟病和心血管疾病等人群具有潛在的治療價值。
圖6. 32周時甘油三酯較基線的變化百分比
4安全性和耐受性良好
在HRS9531治療期間,大多數治療期間不良事件(TEAEs)為輕度或中度。未報告任何具有臨床意義(<3 mmol/L)或嚴重的低血糖事件。整體安全性特征與其他GLP-1RA類藥物相似。
04研究結論
HRS9531在32周治療期間顯示出明顯且持續的血糖控制和體重減輕作用,同時改善了肝臟、腎臟指標和心血管疾病風險因素,安全性與其他GLP-1RA類藥物相似。
05總結
此次ADA年會上公布的Ⅱ期臨床研究顯示,HRS9531在血糖控制、體重減輕以及多器官保護方面均表現出明顯的療效和良好的安全性。研究中,每周一次皮下注射HRS9531(1、2、3和4.5 mg)治療20周時,HbA1c自基線的最大降幅達2.67%,繼續接受額外12周治療后,降糖效果持續穩定。同時,在整個治療期間,HRS9531明顯減輕體重(最高達8.9%),并改善了腰圍、肝功能指標(ALT和AST)、UACR以及心血管風險因素(如甘油三酯和血壓)。此外,HRS9531的總體安全性與其他GLP-1RA類藥物相似。這些研究結果表明,HRS9531在綜合管理T2DM方面具有巨大的潛力,有望為患者提供一種更全面、更有效的治療選擇。
此外,在此次年會上還有3項HRS9531相關研究公布,其中兩項是在超重或肥胖受試者中評估HRS9531注射液的有效性和安全性,旨在為肥胖癥治療提供更多選擇;另一項是在健康人群中評估口服HRS9531片劑的藥效/藥代學特征及安全性、耐受性,未來有望為患者提供更便利的降糖、減重方案。
參考文獻:
[1] Zhao J, et al. 126-OR Efficacy and Safety of a Novel Dual GLP-1/GIP Receptor Agonist in Participants with Type 2 Diabetes Mellitus Up to 32 Weeks. Presented at ADA 2025.
[2] HE, K., et al. 763-P: Safety, Tolerability, Pharmacokinetics (PK), and Pharmacodynamics (PD) of a Dual GLP-1/GIP Receptor Agonist (HRS9531) in Healthy Subjects—A Phase 1, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Single and Multiple Ascending Dose (SAD and MAD) Study. Diabetes 72(2023).
[3] Zhao J, et al. LBA 66 Efficacy and safety of HRS9531, a novel dual GLP-1/GIP receptor agonist, in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM): a phase 2 trial. Presented at EASD 2024.
聲明:
1.本新聞旨在分享學術前沿動態,僅供醫療衛生專業人士基于學術目的參閱,非廣告用途。
2.恒瑞醫藥不推薦任何未被批準的藥品、適應癥的使用。
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