2025 EHA口頭 | 恒瑞創新藥EZH2抑制劑SHR2554在復發/難治性外周T細胞淋巴瘤中的關鍵研究結果公布

2025年6月12-15日，第30屆歐洲血液學協會大會(EHA 2025)在藝術之都意大利米蘭盛大召開，作為歐洲血液學領域規模盛大、覆蓋全面的國際學術會議，每年吸引全球眾多血液學專家學者齊聚一堂，共同對血液領域重磅研究進展進行深入探討與交流。

在本屆EHA年會上，由北京大學腫瘤醫院朱軍教授、宋玉琴教授等開展的一項旨在評估我國自主研發的新型、選擇性口服EZH2抑制劑SHR2554在復發/難治性外周T細胞淋巴瘤中療效和安全性的關鍵臨床研究結果入選本次大會口頭匯報環節(摘要號：S246)^[1]。

宋玉琴教授在EHA大會現場報告

01研究背景

外周T細胞淋巴瘤(PTCL)是一組起源于成熟 T 淋巴細胞的高度異質性惡性增殖疾病，約占所有NHL病例的10%至15%。根據GLOBOCAN數據和結合既往一項中國報道，2022年中國新發PTCL患者約2萬人^[2]。據2022年最新的WHO分型，PTCL包含多種病理亞型，結合國內流行病學研究結果，國內常見的是結內濾泡輔助T細胞淋巴瘤-血管免疫母細胞型(nTFHL-AI)、外周T細胞淋巴瘤-非特指型(PTCL-NOS)等^[2,3,4]。復發/難治性(R/R)PTCL無標準治療方案，指南首先推薦參加臨床試驗^[5,6]。

Zeste基因增強子同源物2 (EZH2) 是多梳抑制復合物2的催化亞基，作為組蛋白甲基轉移酶發揮作用。EZH2可催化組蛋白3賴氨酸27(H3K27me3) 的三甲基化，導致與細胞周期阻滯和分化相關的靶基因轉錄抑制或沉默^[7]。EZH2功能失調與多種癌癥包括淋巴瘤和實體瘤相關，EZH2過表達在B細胞和T細胞淋巴瘤的許多亞型以及經典型霍奇金淋巴瘤中均有報道，因此EZH2也是淋巴瘤的表觀遺傳學潛在治療靶點。

SHR2554是一種口服、選擇性小分子EZH2抑制劑，對野生型和突變型EZH2均表現出強抑制性。為評估 SHR2554 在復發/難治性成熟淋巴腫瘤(包括B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤和經典型霍奇金淋巴瘤)患者中的安全性、藥代動力學、藥效學和初步臨床活性，開展了一項SHR2554首次人體、劑量遞增、劑量擴展和臨床擴展的多中心、2-PART臨床研究(NCT03603951)。PART 1研究中，確定了 SHR2554的推薦劑量為 350 mg每日兩次口服，并且研究結果初步顯示出了 SHR2554對包括PTCL在內的多種淋巴瘤類型均表現出較強的抗腫瘤活性^[8,9]。因此繼續開展PART 2作為SHR2554在R/R PTCL的單臂關鍵性研究，來進一步評估SHR2554在R/R PTCL患者中的療效和安全性，本次EHA口頭報告了此項研究的結果。

圖1. SHR2554-101 PART 1研究中PTCL患者腫瘤緩解情況

02研究方法

該研究納入了既往接受過化療和至少一種其他獲批藥物治療的R/R PTCL患者，給予SHR2554 350 mg每日2次口服治療。研究的主要終點是獨立審查委員會(IRC)根據Lugano 2014標準評估的客觀緩解率(ORR)，主要終點的預設目標是ORR的95%置信區間(95% CI)下限應超過15%。次要終點包括緩解持續時間(DoR)、至緩解時間(TTR)、無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)和安全性。

圖2. SHR2554-101 PART 2 研究設計

03研究結果

1患者基線特征

研究共納入67例患者接受SHR2554治療，包括37例(55.2%)血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤(AITL)，14例(20.9%)PTCL-NOS，7例(10.4%)間變性淋巴瘤激酶陰性的間變性大細胞淋巴瘤(ALCL，ALK-)，4例(6.0%)結外NK/T淋巴細胞淋巴瘤鼻型(ENKTL-NT)，2例(3.0%)ALCL-ALK陽性(ALCL，ALK+)，1例(1.5%)單形性嗜上皮性腸道T細胞淋巴瘤(MEITL)，2例(3.0%)其他亞型。既往中位治療線數為2(范圍，1-9)。所有患者既往均接受過化療方案；此外，所有患者均接受過西達本胺或維布妥昔單抗治療(西達本胺，59[88.1%]；維布妥昔單抗，21[31.3%]；同時接受過兩種藥物治療，13[19.4%])。

表1. 患者基線數據

2臨床療效

截至2024年12月20日，中位隨訪時間15.2個月，22例(32.8%)患者達到完全緩解，21例(31.3%)達到部分緩解，IRC評估的ORR為64.2%(95% CI，51.5-75.5)。在所有亞型中均觀察到獲益(ORR：AITL，70.3%[26/37]；PTCL-NOS，57.1%[8/14]；ENKTL-NT，50.0%[2/4]；ALCL，ALK-，42.9%[3/7]；ALCL，ALK+，50.0%[1/2]；MEITL，100%[1/1]；其他，100%[2/2])。在出現緩解的患者中，51.2%(22/43)的患者目前仍在緩解中，估計的中位DoR為18.7個月(95% CI，6.3-未達到[NR])。中位PFS為10.0個月(95% CI，3.7-15.7)，中位OS尚未達到。安全性整體可控。

圖3. SHR2554治療PTCL的疾病緩解情況

圖4. SHR2554治療PTCL的PFS結果

圖5. SHR2554治療PTCL的OS結果

04總結

本研究達到主要終點，SHR2554在R/R PTCL患者中表現出令人矚目的有效性且安全性可控。目前一項對比SHR2554與西達本胺治療R/R PTCL的隨機對照3期臨床研究正在進行當中(NCT06122389)，期待這項研究結果的公布為SHR2254治療PTCL提供更多的數據支持。

參考文獻：

[1] Yuqin Song ,et al.A Pivotal Study of SHR2554, An Oral Inhibitor Against Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2), in Relapsed or Refractory (r/r) Peripheral T-cell Lymphoma (PTCL).2025 EHA Oral S246

[2] 李小秋,李甘地,高子芬等.中國淋巴瘤亞型分布:國內多中心性病例10002例分析[J].診斷學理論與實踐,2012,11(2):111-115.

[3] 鄧吉利,張晨,宋玉琴. 復發難治外周T細胞淋巴瘤治療進展[J]. 白血病·淋巴瘤,2023,32(01)：18-21.

[4] Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia. 2022;36(7):1720-1748.

[5] T-Cell Lymphomas, Version 1. 2025, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.

[6] 中國臨床腫瘤學會指南工作委員會.中國臨床腫瘤學會(CSCO)淋巴瘤診療指南2025.

[7] Cao, R.; Zhang, Y., The functions of E(Z)/EZH2-mediated methylation of lysine 27 in histone H3. Curr Opin Genet Dev 2004, 14, 155-164.

[8] Yuqin Song ,et al.SHR2554, an EZH2 inhibitor, in relapsed or refractory mature lymphoid neoplasms: a first-in-human, dose-escalation, dose-expansion, and clinical expansion phase 1 trial.Lancet Haematol. 2022 Jul;9(7):e493-e503.

[9] Yuqin Song ,et al.Enhancer of Zeste Homolog 2 Inhibitor SHR2554 in Relapsed or Refractory Peripheral T-cell Lymphoma: Data from the First-in-Human Phase I Study.Clin Cancer Res. 2024 Apr 1;30(7):1248-1255.

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