2024年第47屆圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）于12月10日至13日在美國圣安東尼奧舉行。期間，由中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河院士領銜的一項III期臨床研究——PHILA研究亮相全體大會環節（General Session）（摘要號：GS1-03），徐兵河院士在主會場進行了精彩的口頭匯報，引起了業內的廣泛關注。

此次大會公布了延長兩年隨訪后的無進展生存期（PFS）最終分析。更新結果顯示^[1]，與安慰劑+曲妥珠單抗+多西他賽相比，吡咯替尼+曲妥珠單抗+多西他賽為HER2陽性、晚期未經系統治療的轉移性乳腺癌患者提供了顯著的PFS獲益，并且轉化為潛在的總生存期（OS）獲益。

2024 SABCS現場圖：徐兵河院士進行口頭報告

01研究背景

HER2陽性乳腺癌約占所有乳腺癌的15-20%，具有侵襲性強、早期易復發或轉移、晚期階段進展迅速的特征^[2]。抗HER2治療是HER2陽性乳腺癌的治療基礎，臨床證據顯示，雙靶抗HER2治療具有協同機制，相比單靶抗HER2治療對HER2信號通路的抑制效果更強^[3]。

吡咯替尼是恒瑞醫藥自主研發并擁有知識產權的口服HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶抑制劑（TKI），是中國首個自主研發的抗HER1/HER2/HER4靶向藥。基于PHILA研究^[4]，吡咯替尼聯合曲妥珠單抗和多西他賽已獲批HER2陽性晚期乳腺癌一線治療適應癥，證實了吡咯替尼聯合曲妥珠單抗和多西他賽的大小分子聯合雙靶治療方案可以為此類患者帶來獲益。

02 研究設計

PHILA研究為一項隨機、雙盲、多中心，安慰劑對照的III期臨床研究，旨在評估吡咯替尼+曲妥珠單抗+多西他賽方案對比安慰劑聯合曲妥珠單抗和多西他賽一線治療HER2陽性復發/轉移性乳腺癌的療效和安全性。研究納入HER2陽性、晚期未經系統治療的轉移性乳腺癌患者，隨機1:1分至試驗組（PyroHT）和對照組（HT），主要研究終點為研究者評估的PFS。

圖1. PHILA研究設計

03 研究結果

2019年5月6日至2022年1月17日，全國40家中心共入組590例患者。中位隨訪時間為15.5個月。結果顯示^[5]，PyroHT組和HT組研究者評估的中位PFS分別為24.3 vs 10.4個月（HR=0.41，95% CI：0.32-0.53；p<0.001），差異具有統計學顯著性，達到了預設的研究終點。

2023年10月31日，PHILA研究的分析結果發表于《英國醫學雜志》(The BMJ，IF=105.7)，這是乳腺癌領域中國自主研發藥物臨床研究刊登的影響因子最高的國際期刊^[5]。

圖2. 研究者評估的PFS（第一次期中分析）

此次數據截止時間為2024年4月30日^[1]。PyroHT組與HT組的中位隨訪時間分別為35.7和34.3個月。相比第一次期中分析時發生67%預期事件數，本次PFS最終分析發生在410事件數時進行，PyroHT組和HT組分別有166例（55.9%）和242例（82.6%）研究者評估的PFS事件。同時，還公布了OS隨訪數據，并更新了安全性結果。

1．臨床療效分析

結果顯示，PyroHT組和HT組研究者評估的中位PFS分別為22.1 vs 10.5個月（HR=0.44，95% CI：0.36-0.53；p<0.0001）。與HT組相比，PyroHT組的研究者評估的PFS在最終分析中維持了獲益。

圖3. 研究者評估的PFS（最終分析）

亞組分析顯示，PyroHT組在關鍵亞組中均有PFS獲益趨勢。與HT組相比，無論既往接受過（新）輔助曲妥珠單抗治療（HR=0.26，95%CI：0.14-0.46）或未接受過（新）輔助曲妥珠單抗治療（HR=0.46，95%CI：0.37-0.57），PyroHT組的PFS獲益均更顯著；無論輔助治療后12≤無治療間隔（TFI）<24個月（HR=0.21，95%CI：0.11-0.43）或TFI≥24個月（HR=0.53，95%CI：0.37-0.75），PyroHT組的PFS獲益均更顯著。

圖4. 亞組分析-森林圖

圖5. 亞組分析-（新）輔助階段曲妥珠單抗經治

圖6. 亞組分析-輔助治療后無治療間期

與HT組相比，PyroHT組的OS顯示出獲益優勢（HR=0.64，95%CI：0.46-0.89；單側p=0.0038）。PyroHT組和HT組的1年、2年、3年和4年OS率分別為96.6% vs 94.5%、88.7% vs 84.1%、80.9% vs 72.4%和74.5% vs 64.3%。

圖7. OS結果

2．安全性

安全性方面，與期中分析一致，未觀察到新的安全性信號。

04 小結

經過延長隨訪后，更新結果顯示，與安慰劑+曲妥珠單抗+多西他賽相比，吡咯替尼+曲妥珠單抗+多西他賽提供了顯著的PFS獲益，并且轉化為潛在的OS獲益。此外，無論既往是否曲妥珠單抗經治，均有顯著的PFS獲益,這進一步證明了PyroHT方案作為HER2陽性晚期乳腺癌一線治療的治療策略。此次更新的結果也是目前公布的HER2陽性晚期乳腺癌III期臨床研究一線治療中的最長PFS中位值。

此外，近期發布的中國晚期乳腺癌規范診療指南（2024版）中，一線治療優先推薦已將吡咯替尼+曲妥珠單抗+多西他賽的大小分子聯合方案證據級別由IB調整為IA^[6]。一項網狀meta研究(網狀Meta分析證據等級相較傳統Meta分析更高)顯示^[7]，PyroHT方案在現有的晚期HER2陽性乳腺癌一線治療方案中，PFS和客觀緩解率（ORR）排名第一的概率最高。

參考文獻：

[1] Xu BH, Yan M, Ma F, et al. 2024 SABCS. GS1-03.

[2] Ross JS, Slodkowska EA, Symmans WF, et al. Oncologist 2009;14:320-68.

[3] Blackwell KL, Burstein HJ, Storniolo AM, et al. J Clin Oncol 2012;30:2585-92. Department of Oncology, The First Hospital of Jilin University, Changchun, China

[4] Xu BH, Yan M, Ma F, et al. 2022 ESMO. Abstract LBA19.

[5] Xu BH, Yan M, Ma F, et al. BMJ 2023;383:e076065.

[6] 中華腫瘤雜志. 2024;46(12):1-28.

[7] LX Li, Y Wu, B Lan, et al. Cancer Innovation. 2024;3:e126.