阿爾茨海默病為什么會(huì)殺死大量腦細(xì)胞？《自然》指出“真兇”

本周，頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》上發(fā)表了一篇關(guān)于阿爾茨海默病的重要論文，為阿爾茨海默病的一個(gè)核心問(wèn)題提供了解釋?zhuān)簽槭裁窗柎暮Ｄ』颊叩拇竽X中，神經(jīng)細(xì)胞會(huì)死亡？

研究人員指出，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)不僅為深入理解阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)理提供了新窗口，也將為阿爾茨海默病的治療指出新的途徑。

阿爾茨海默病是一種常常威脅老年人的神經(jīng)退行性疾病，造成患者認(rèn)知能力衰退、記憶喪失、行為異常等癥狀，而且還會(huì)越來(lái)越嚴(yán)重。其背后的主要原因就是這種疾病會(huì)導(dǎo)致大腦神經(jīng)元走向不可逆轉(zhuǎn)的死亡。

在這項(xiàng)新研究中，布萊根婦女醫(yī)院（Brigham and Women’s Hospital）和波士頓兒童醫(yī)院（Boston Children’s Hospital）的研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)測(cè)量大腦神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)的突變，提出阿爾茨海默病患者腦細(xì)胞死亡的真正原因是體細(xì)胞突變（somatic mutation）異?？焖俚姆e累。

細(xì)胞在正常生長(zhǎng)過(guò)程中，DNA不會(huì)避免地會(huì)產(chǎn)生一些錯(cuò)誤。隨著年齡增長(zhǎng)，這些被稱(chēng)為體細(xì)胞突變的錯(cuò)誤不斷積累。大腦的神經(jīng)細(xì)胞也不例外，在衰老的過(guò)程中以一定速率積累突變。

但在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，受到阿爾茨海默病的影響，患者大腦神經(jīng)細(xì)胞積累的體細(xì)胞突變無(wú)論是速度還是類(lèi)型都有所異常。針對(duì)受疾病影響的兩個(gè)主要腦區(qū)——海馬與前額葉皮層，研究人員對(duì)其中數(shù)百個(gè)神經(jīng)元進(jìn)行了單細(xì)胞全基因組測(cè)序分析。

分析結(jié)果顯示，與沒(méi)有神經(jīng)系統(tǒng)疾病、年齡匹配的對(duì)照組相比，受阿爾茨海默病影響的神經(jīng)細(xì)胞，DNA發(fā)生了更多改變，而且增加的大多是被稱(chēng)為單核苷酸變異（sSNV）的類(lèi)型。

▲測(cè)量大腦神經(jīng)元體細(xì)胞突變的實(shí)驗(yàn)流程示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

研究人員又繼續(xù)追溯了這些突變的來(lái)源。理論上，神經(jīng)細(xì)胞的大量突變通常來(lái)自DNA氧化增加。因此，根據(jù)指示氧化應(yīng)激和DNA損傷的一個(gè)指標(biāo)8-oxoguanine，研究人員進(jìn)行了確認(rèn)。結(jié)果顯示，受阿爾茨海默病影響的神經(jīng)元確實(shí)氧化程度增加。

而從神經(jīng)細(xì)胞大量積累突變的結(jié)果來(lái)看，研究人員初步分析發(fā)現(xiàn)，這些額外的改變會(huì)影響DNA編碼的基因，造成基因失活以及細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，最終損害神經(jīng)元功能。

▲本研究提出了體細(xì)胞突變?cè)诎柎暮Ｄ“l(fā)病機(jī)制中的作用模型（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

注：原文有刪減

參考資料：

[1] Michael B. Miller et al., (2022) Somatic genomic changes in single Alzheimer’s disease neurons. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-04640-1

[2] Genetic changes differed, increased in people with Alzheimer’s disease. Retrieved Apr. 20, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/950090