阿爾茨海默病為什么會殺死大量腦細胞？《自然》指出“真兇”

本周，頂尖學術期刊《自然》上發表了一篇關于阿爾茨海默病的重要論文，為阿爾茨海默病的一個核心問題提供了解釋：為什么阿爾茨海默病患者的大腦中，神經細胞會死亡？

研究人員指出，這項發現不僅為深入理解阿爾茨海默病的發病機理提供了新窗口，也將為阿爾茨海默病的治療指出新的途徑。

阿爾茨海默病是一種常常威脅老年人的神經退行性疾病，造成患者認知能力衰退、記憶喪失、行為異常等癥狀，而且還會越來越嚴重。其背后的主要原因就是這種疾病會導致大腦神經元走向不可逆轉的死亡。

在這項新研究中，布萊根婦女醫院（Brigham and Women’s Hospital）和波士頓兒童醫院（Boston Children’s Hospital）的研究團隊通過測量大腦神經細胞出現的突變，提出阿爾茨海默病患者腦細胞死亡的真正原因是體細胞突變（somatic mutation）異常快速的積累。

細胞在正常生長過程中，DNA不會避免地會產生一些錯誤。隨著年齡增長，這些被稱為體細胞突變的錯誤不斷積累。大腦的神經細胞也不例外，在衰老的過程中以一定速率積累突變。

但在這項研究中，科學家們發現，受到阿爾茨海默病的影響，患者大腦神經細胞積累的體細胞突變無論是速度還是類型都有所異常。針對受疾病影響的兩個主要腦區——海馬與前額葉皮層，研究人員對其中數百個神經元進行了單細胞全基因組測序分析。

分析結果顯示，與沒有神經系統疾病、年齡匹配的對照組相比，受阿爾茨海默病影響的神經細胞，DNA發生了更多改變，而且增加的大多是被稱為單核苷酸變異（sSNV）的類型。

▲測量大腦神經元體細胞突變的實驗流程示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

研究人員又繼續追溯了這些突變的來源。理論上，神經細胞的大量突變通常來自DNA氧化增加。因此，根據指示氧化應激和DNA損傷的一個指標8-oxoguanine，研究人員進行了確認。結果顯示，受阿爾茨海默病影響的神經元確實氧化程度增加。

而從神經細胞大量積累突變的結果來看，研究人員初步分析發現，這些額外的改變會影響DNA編碼的基因，造成基因失活以及細胞內蛋白質內穩態失衡，最終損害神經元功能。

▲本研究提出了體細胞突變在阿爾茨海默病發病機制中的作用模型（圖片來源：參考資料[1]）

注：原文有刪減

參考資料：

[1] Michael B. Miller et al., (2022) Somatic genomic changes in single Alzheimer’s disease neurons. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-04640-1

[2] Genetic changes differed, increased in people with Alzheimer’s disease. Retrieved Apr. 20, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/950090