后PD-1時代 雙抗熱點迸發 500億市場即將開啟

近年來，腫瘤治療已經進入免疫治療時代，尤以抗PD-1單抗為代表的免疫檢查點抑制劑進展最快，也實現了多個實體瘤領域的突破。但免疫檢查點抑制劑單藥應用，由于患者響應人群數量較低，耐藥率較高等弊端，限制了其在臨床中的推廣應用，如何有效突破免疫單藥的困局，當前也有幾條可行的途徑：

• 采取抗PD-(L1)單抗與放療、化療、靶向等聯合治療的方式進行適應癥探索。目前，免疫聯合方案，已經改寫了很多腫瘤的標準治療方案。
• 挖掘其他潛在可成藥靶點，但LAG3、TIGIT等免疫檢查點單藥治療效果有限，目前正在嘗試聯合抗PD-1單抗進行適應癥的拓展。
• 除聚焦免疫檢查點以外，也有不少企業開始將目光放在T細胞激動劑的研發上，包括靶向OX40、CD27、CD40、GITR和4-1BB的抗體。但激動劑由于毒性問題，進展相較于免疫檢查點抑制劑更加緩慢，尚未有藥物獲批上市。
• 以PD-(L)1為基礎靶點進行雙抗及多抗技術迭代升級，如PD-1/CTLA-4、PD-L1/CTLA-4等雙免疫檢查點雙抗，也有企業在布局PD-L1/4-1BB的免疫檢查點聯合激動位點的雙抗。

PD-1/CTLA-4雙抗

PD-1和CTLA-4聯合阻斷，最經典的雙免疫組合方案就是納武利尤單抗聯合伊匹木單抗的“O+Y”組合，已經被應用于包括肝癌、黑色素瘤等多個癌種的適應癥。但由于CTLA-4單抗的劑量依賴性毒副作用，使得聯合療法中，CTLA-4單抗治療劑量受到限制。因此，迫切需要結合找到安全有效的方式，靶向PD-1和CTLA-4的雙特異性單克隆抗體就是一種好的設計方式。

康方生物 AK104

PD-1/CTLA-4雙抗

布局PD-1/CTLA-4雙抗的企業眾多，進展最快的是國內的康方生物自研產品AK104。

2021年9月，CDE已經受理卡度尼利單抗（AK104）治療復發/轉移宮頸癌的新藥上市申請，并給予優先審評資格。

圖1. Tetrabody技術平臺

該雙抗是基于康方生物的Tetrabody核心技術平臺，將康方自主研發的、已經獲批上市的抗PD-1單抗（派安普利單抗）的全部結構與授讓給默沙東的抗CTLA-4單抗（AK107、MK1308）的scFv片段結合，最終形成了可靶向PD-1和CTLA-4靶點的人源化四聚體雙特異性抗體—AK104。

AK104作用機制如下：

與正常組織和外周血細胞相比，腫瘤浸潤淋巴細胞共同表達PD-1和CTLA-4的水平要高得多，因此，抗PD-1/CTLA-4雙特異性抗體在腫瘤組織富集方面優于正常組織將有助于提高療效和安全性。

目前可用于聯合治療的抗PD-1和抗CTLA-4抗體，在應用中，Fc段所介導的ADCC、ADCP對療效和安全性的影響也是非常大的。

此外，腫瘤微環境中活化的巨噬細胞通過分泌促炎細胞因子，如IL-6和IL-8，在介導免疫抑制中發揮關鍵作用。Fc段改造，旨在消除與FcγRs和C1q的結合，從而最大限度地減少淋巴細胞損失和巨噬細胞釋放抗體依賴性細胞因子，從而有效減少irAE和免疫治療中的不良預后。

綜上可見，AK104的作用機制，重點強調了腫瘤富集的優勢。無獨有偶，阿斯利康的MEDI5752（PD-1/CTLA-4雙抗），在其機制介紹中，也提到了腫瘤富集的作用優勢。

阿斯利康 MEDI5752

PD-1/CTLA-4雙抗

MEDI5752，是一款經過工程化改造，降低了FC效應器功能的單價雙特異性人IgG1單克隆抗體。

MEDI5752采用的是DuetMab技術，即二硫鍵移位避免輕鏈錯配。由于單價形式，MEDI5752對于PD-1和CTLA-4的阻斷效應是有所減弱的。

圖2. DuetMab技術

雖然價態和結構與AK104有所不同，但在《Cancer Discovery》上發表的MEDI5752基礎研究試驗結果，為PD-1/CTLA-4雙抗在臨床上表現出的更好療效、更低毒性的效果給出了具體機制。

圖3. MEDI5752的靶點結合

MEDI5752對活化的PD-1+T細胞的CTLA-4優先抑制。上圖所示，與PD-1-T細胞相比，MEDI5752優先飽和PD-1+T細胞的CTLA-4。

此外，值得一提的是，MEDI5752也會導致PD-1的內吞和降解，并且可以優先在腫瘤微環境（TME）中積聚，在阻斷PD-1通路的同時，在TME中提供更強的CTLA-4抑制作用。與PD-1和CTLA-4的單抗組合相比，表現出增強的抗腫瘤活性。

2022年的AACR大會摘要顯示，在1期臨床試驗中，這一療法在治療不適合標準治療的晚期實體瘤患者時表現出可喜的抗癌活性。

綜合不同劑量，客觀緩解率為19.8%，中位緩解持續時間為17.5個月。生物標志物分析顯示MEDI5752強力阻斷PD-1和CTLA-4信號傳導，并且顯示出擴展已有或新T細胞克隆的潛力。

圖4. 在研PD-1/CTLA-4雙抗

除了PD-1/CTLA-4雙抗有不少企業布局以外，PD-L1/CTLA-4雙抗也是當下的研究熱點，進度最快的是康寧杰瑞的KN-046。

圖5. KN046晶體結構

KN046是康寧杰瑞自主研發的PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體，其創新設計包括：采用機制不同的CTLA-4與PD-L1單域抗體融合組成，可靶向富集于PD-L1高表達的腫瘤微環境及清除抑制腫瘤免疫的Treg。多項實體瘤項目已經推進到III期階段。

PD-1/LAG 3雙抗

LAG-3(淋巴細胞活化基因3)，是抑制型免疫檢查點，主要在T細胞上表達，其作用機制如下：

主要與MHC II結合，負向調節T細胞增殖和活化；

可與Galectin-3、LSECtin結合，影響 T 細胞的功能；

與纖維蛋白原樣蛋白1（FGL1）結合，促進腫瘤免疫逃逸。

圖5. LAG-3靶點的作用機制

2022年3月18日，FDA正式批準施貴寶公司的抗LAG-3單抗(Relatlimab)聯合自家的抗PD-1單抗(Nivolumab)的聯合方案用于轉移性黑色素瘤的治療。Relatlimab也由此成為施貴寶公司繼Nivolumab、Ipilimumab之后第三款獲批上市的免疫檢查點抑制劑。

對LAG-3單抗來說，單藥治療效果有限，聯合抗PD-1單抗拓展適應癥，成為研發的主流趨勢。而隨著雙特異性抗體的火熱，也有企業開始加速布局PD-1/LAG-3雙抗。

例如，羅氏開發的PD-1/LAG-3雙抗（RO7247669注射液）在全球范圍內積極開展1/2期臨床試驗，涵蓋的擬開發適應癥有：晚期肝細胞癌、轉移性黑色素瘤、非小細胞肺癌、食管鱗狀細胞癌、轉移性食管癌等。

國內布局的企業有：岸邁生物（EMB-02，PD-1/LAG-3雙抗）、康方生物（AK-129，PD-1/LAG-3雙抗）、再鼎醫藥（MacroGenics合作的MGD013，PD-1/LAG-3雙抗）。

圖6. PD-1/LAG3雙抗在研產品

PD-L1/TGF-β 雙抗

近年來，靶向腫瘤微環境相關因子的雙抗也逐漸增多，靶點包括VEGF、VEGFR2、TGF-β等，最具代表性的就是PD-L1/TGF-β雙抗，但多為失敗的例子。

2021年8月23日，德國默克宣布終止 M7824（PD-L1/TGFβ雙抗）聯合化療一線治療膽管癌的二期臨床，因為不太可能達到OS終點，研究未發現新的安全信號。此次終止也成為M7824失敗的第三項臨床研究。過往還有兩項試驗（肺癌、膽管癌二線）未能達到預期。

圖7. M7824的結構和模型

理論上，TGF-β是一種在腫瘤發生晚期表達大幅升高的腫瘤促進因子，通過誘導免疫逃逸、促進血管形成、誘導上皮間質轉化，促進腫瘤細胞的生長、浸潤與轉移。PD-L1也在腫瘤細胞上高度表達，阻斷PD-L1和TGF-β兩個靶點，應該能夠帶來明顯的抗腫瘤活性。但M7824的接連失敗，為PD-L1/TGFβ雙抗的研發未來蒙上了一層陰影。

PD-L1/4-1BB 雙抗

PD-L1/4-1BB雙抗，進展最快的是BioNTech公司的GEN1046（PD-L1×4-1BB）雙抗，近期，也發表了GEN1046人體臨床前特征和首次人體研究結果。

GEN1046是一個全長IgG1亞型、 PD-L1×4-1BB雙抗，使用DuoBody®技術平臺，通過單克隆全人源PD-L1和人源化4-1BB抗體的Fab臂交換產生，基于雙特異性模式的體外生物活性選擇母代PD-L1和4-1BB抗體。母代抗體包含CH3結構域的對應突變F405L/K409R（促使Fab臂的異源二聚化，生成雙特異性分子）和Fc沉默突變 L234F/L235E/D265A（阻止結合FcγR和C1q，去除ADCC、ADCP和CDC效應）。

圖8. GEN1046的結構

I/IIa期試驗（NCT03917381）的劑量遞增階段共納入61例晚期實體瘤患者，接受GEN1046 9個遞增劑量水平（25-1200mg Q3W），常見的腫瘤類型包括12例結直腸癌、9例卵巢癌、6例胰腺癌、6例NSCLC。入組的患者均接受過多線治療，中位治療線數為3（范圍：1~11）。24例（39.3%）患者最近接受系統抗腫瘤治療最佳緩解為疾病進展（PD）；23例（37.7%）患者既往接受過一種PD-(L)1抑制劑，其中8例（34.8%）患者最近接受PD-(L)1抑制劑最佳緩解為PD。

圖9. GEN1046在晚期實體瘤患者中的抗腫瘤療效

初期表現出不錯的臨床治療效果和安全性，期待更大樣本量的研究數據積累。

國內布局此靶點的雙抗及多抗的企業也較多，都處于臨床早期階段，匯總如下：

圖10. 國內4-1BB的雙抗及多抗在研產品

雙抗聯合雙抗

基于雙抗能夠耐受的安全性和抗腫瘤活性，以雙抗為基礎的多靶點聯合方案，也有不少企業開始嘗試。

2022年1月5日，康方生物宣布，其自主研發的全球首創新型腫瘤免疫治療新藥AK104 （PD-1/CTLA-4雙抗、卡度尼利單抗）聯合AK112（PD-1/VEGF雙抗）Ib/II期臨床試驗申請獲CDE批準，聯合或不聯合化療治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）。

康寧杰瑞也正在嘗試KN026（HER-2/HER2雙抗）聯合KN046（PD-L1/CTLA-4雙抗）治療HER-2陽性實體瘤的療效和安全性。

2022年AACR大會上也公布了初期結果。截至2021年8月10日，共入組24例接受過≥1L系統治療、HER2陽性非乳腺癌和胃癌、局部晚期不可切除或轉移性實體瘤患者，20例患者接受至少一次腫瘤評估：客觀緩解率（ORR）為55.0%，疾病控制率 (DCR) 為85.0%，6個月的PFS率為84.1%；其中11名可評估的結直腸癌患者ORR和DCR分別為45.5%和90.9%。

總結

目前雙抗已成為繼PD-1、CAR-T、抗體偶聯藥物等熱門賽道之后的又一大熱門風口。隨著全新雙抗進入市場，同時已上市雙抗獲批更多適應證，雙抗的全球市場規模在2025年將超過500億元。為此全球藥企巨頭相繼加入研發大軍，開啟競賽模式。

鑒于當下雙抗藥物研發逐步火熱，為了防止陷入無效競爭，浪費醫療資源，2022年4月11日，為進一步規范雙特異性抗體類抗腫瘤藥物的臨床研發，CDE發布《雙特異性抗體類抗腫瘤藥物臨床研發技術指導原則（征求意見稿）》，面向業界征求意見。對于雙抗一眾從業者提出了更高的要求，如何有效彌補免疫單抗藥物尚不能滿足的臨床需求，靶點選擇是否合理，都是亟待解決的問題。

參考文獻

[1] Cariad Chester, Miguel F. Sanmamed, Jun Wang, and Ignacio Melero. Blood. 2018; 131:49-57

[2] Muik A, Garralda E, Altintas I, et al. CancerDiscov. 2022;candisc.1345.2021.

[3] Hussein A. Tawbi, M.D., et al. N Engl J Med. 2022 Jan 6;386(1):24-34.

[4] Joanne Ellis, et al.Clin Pharmacol Ther. 2021May;109(5):1293-1303.

[5] Solinas C, et al. Cancers (Basel).2019;11(8):1213.