“冷”腫瘤變“熱” 溶瘤病毒/CAR-T組合療法1期臨床即將啟動

近日， 專注開發細胞和基因療法的Mustang Bio公司（以下簡稱Mustang）宣布計劃啟動一項MB-101（靶向IL13Rα2的CAR-T細胞療法） 和MB-108（C134溶瘤病毒）聯合治療復發性膠質母細胞瘤 (rGBM) 的1期臨床試驗。該試驗的啟動得益于兩項分別評估MB-101和MB-108的1期臨床試驗中期數據，以及兩種療法構成的組合療法MB-109的臨床前研究的支持。

rGBM是成人最常見且惡性程度最高的原發性顱內腫瘤之一，具有發病率高、復發率高、死亡率高和治愈率低的特點。

MB-101是一種靶向IL13Rα2的CAR-T細胞療法，IL13Rα2是一種局限在GBM中表達的受體，在大多數GBM腫瘤中大量表達。MB-101包括鉸鏈優化的第二代CAR，其IgG4接頭中的突變可以減少脫靶Fc相互作用、4-1BB（CD137）共刺激信號結構域可以提高CAR-T細胞的持久性。它同時表達CD19的細胞外結構域作為篩選/安全標記。

MB-108屬于第二代減毒1型單純皰疹病毒 (HSV-1）溶瘤病毒，相比于第一代在小鼠模型中改善了腫瘤中的復制，但其毒性特征與第一代相似。MB-108優先在腫瘤細胞中復制，從而殺死受感染的腫瘤細胞并利用腫瘤細胞增殖性強的特點不斷生產新病毒。MB-108還可以誘導促炎信號和趨化性，從而改善CAR-T細胞對腫瘤的浸潤。

MB-109是上述兩種藥物聯合用藥的治療方案。該組合旨在利用MB-108使冷腫瘤“變熱”，從而提高MB-101細胞療法的療效。首先注射MB-108溶瘤病毒以感染腫瘤細胞，進而通過募集內源性CD8陽性效應T細胞來重塑腫瘤微環境（TME），發炎的TME允許注射到腫瘤內部和周圍的MB-101 CAR-T細胞更好地浸潤到整個腫瘤中，激活并殺死腫瘤細胞。在臨床前研究中MB-109組合可以在低劑量安全使用并且導致腫瘤縮小。

評估MB-101的1期臨床試驗在65名經過大量預治療的復發性或難治性惡性膠質瘤患者中進行。在最大程度的手術切除/活檢后，患者通過腫瘤內、腦室內或上述兩種途徑結合的給藥方式接受不同劑量MB-101的治療。在19名可評估患者中，MB-101與歷史對照相比提供了可能的生存益處。

評估MB-108的臨床試驗包含24名復發性惡性膠質瘤患者。已公布的數據中有一位接受一次MB-108輸注的臨床試驗參與者在治療后7周接受了腫瘤活檢，結果顯示在接受MB-108治療后腫瘤中有壞死區域。在該時間點通過流式細胞術評估的免疫浸潤表明，與未給藥的區域相比，MB-108給藥的腫瘤區域表現出T細胞免疫募集方面的差異。

Mustang總裁兼首席執行官Manuel Litchman博士表示，rGBM仍然是頗具挑戰性的疾病，中位總生存期僅為6個月。未來該公司針對MB-101和MB-108的1期臨床試驗將繼續招募患者。鑒于MB-109的臨床前研究結果，Mustang計劃在今年晚些時候提交IND申請，推動其臨床研究。

參考資料：

1. Mustang Bio Announces a Phase 1 Clinical Trial Combining MB-101 (IL13Rα2‐targeted CAR T cell therapy) and MB-108 (C134 oncolytic virus) for the Treatment of Glioblastoma. Retrieved April 18, 2022, from https://ir.mustangbio.com/news-events/press-releases/detail/137/mustang-bio-announces-a-phase-1-clinical-trial-combining

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