偏向性IL-2激動劑再失利 BMS終止所有聯合治療項目

作者：info

4月14日，Nektar和BMS聯合宣布，基于對偏向性IL-2通路激動劑bempegaldesleukin (BEMPEG)聯合PD-1抑制劑Opdivo(納武利尤單抗)治療腎細胞癌(RCC)和膀胱癌的兩項后期臨床研究的預先計劃分析結果。兩家公司共同決定終止BEMPEG聯合Opdivo的全球臨床開發計劃。這些研究和該項目正在進行的所有研究都將終止。

在針對先前未經治療的晚期或轉移性腎細胞癌患者的III期PIVOT-09研究中，盲法獨立中央審查 委員會(BICR) 評估的客觀緩解率 (ORR) 的最終分析表明，在國際轉移性腎細胞癌數據庫聯盟(IMDC)中/低風險或全風險人群中，與酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 對照組相比，BEMPEG與Opdivo的組合沒有達到統計顯著性的預設邊界。在這些人群中，對總生存期 (OS) 的中期分析也不符合統計顯著性的預先指定邊界。

針對不符合順鉑條件的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者進行的II期PIVOT-10研究中，BICR評估的最終ORR分析顯示，BEMPEG聯合Opdivo并沒有達到支持繼續治療尿路上皮癌的有效閾值。

BEMPEG聯合Opdivo的其它所有研究，包括：一項針對肌肉浸潤性膀胱癌(CA045-009)的關鍵研究，一項針對1L RCC (CA045-011)的雙藥聯合TKI(CA045-011)的I1/II期研究，以及一項針對復發和/或難治性兒童腫瘤(CA045-020)的I/II期研究都將終止。

就在3月15日，兩家公司宣布BEMPEG聯合Opdivo vs.Opdivo單藥一線治療之前未經治療的不可切除或轉移性黑色素瘤的III期PIVOT IO-001研究未達到PFS和ORR的主要終點。基于這一結果，兩家公司還決定終止正在進行的兩藥聯合輔助治療黑色素瘤的III期PIVOT-12研究（推薦閱讀：偏向性IL-2激動劑 III 期研究失敗，公司股價大跌60%）。

IL-2通過結合IL-2Rα、IL-2Rβ和IL-2Rγ組成的受體復合物刺激免疫細胞增殖和激活，但是其效應是雙向的。高劑量IL-2可以結合IL-2Rβγ二聚體，誘導T細胞增殖并殺死癌細胞。但是IL-2也能結合IL-2Rαβγ三聚體，擴增具有免疫抑制作用的Treg細胞。

BEMPEG是免疫刺激IL-2細胞因子前藥，前藥設計和受體偏向性使得BEMPEG選擇性與IL-2Rβ結合，從而消除了IL-2通路的過度激活。使得BEMPEG能夠刺激和擴大特定的抗癌T細胞和自然殺傷細胞(NK)，但是不擴大抑制免疫反應的腫瘤內調節性T細胞。

全球正在開發偏向性IL-2Rβ激動劑的企業還包括安進、Synthekine等，國內邁威生物的8MW2311已申報臨床。