4月7日是第73個(gè)世界衛(wèi)生日，也叫“世界健康日”，旨在提高人們對(duì)衛(wèi)生健康領(lǐng)域的認(rèn)知。肝臟是人體重要的解毒器官，熬夜、酗酒等都可能造成肝臟不可逆損害。本文結(jié)合PDB院內(nèi)市場(chǎng)數(shù)據(jù)，來(lái)聊聊肝癌及其治療藥物。

肝以代謝功能為主，并扮演著除去毒素，儲(chǔ)存糖原（肝糖），合成分泌蛋白、膽汁酸鹽等重要角色。

原發(fā)性肝癌是我國(guó)第2位腫瘤致死病因

原發(fā)性肝癌是目前我國(guó)第4位常見(jiàn)惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因，嚴(yán)重威脅我國(guó)人民的生命和健康。原發(fā)性肝癌始于肝組織，在東亞地區(qū)比較常見(jiàn)，主要包括肝細(xì)胞癌（HCC）、肝內(nèi)膽管癌（ICC）和混合型肝細(xì)胞癌-膽管癌（cHCC-CCA）三種不同病理學(xué)類(lèi)型。

圖1：原發(fā)性肝癌分類(lèi)

HCC是最常見(jiàn)的原發(fā)性肝癌，占整體肝癌的75%~85%。HCC的風(fēng)險(xiǎn)因素主要包括乙型肝炎，丙型肝炎以及肥胖。由于中國(guó)部分地區(qū)乙型肝炎患病率高的情況，中國(guó)肝癌的新發(fā)病例數(shù)居高不下。ICC占10%～15%。肝臟分泌膽汁以助于分解脂肪，膽汁由肝臟中的膽管排除，ICC源發(fā)于膽管中。cHCC-CCA體內(nèi)同時(shí)存在HCC和ICC，HCC和ICC的危險(xiǎn)因素或致癌因子都可能引發(fā)cHCC-CCA。

中國(guó)是肝癌的高發(fā)國(guó)家，2020年，中國(guó)肝癌新發(fā)病人數(shù)超過(guò)42萬(wàn)，占全球新發(fā)病人數(shù)約為45%。由于中國(guó)大多數(shù)肝癌患者被確診時(shí)已處于晚期，高達(dá)80%的患者在首次診斷時(shí)已屬不可切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的晚期階段，中國(guó)肝癌的死亡率也相對(duì)較高。2020年美國(guó)肝癌死亡率約為9.19/105，同期中國(guó)肝癌死亡率高達(dá)29.20/105，普及肝癌高危人群早篩，增加早期肝細(xì)胞癌診斷，對(duì)推動(dòng)我國(guó)肝癌發(fā)病率和死亡率的下降非常重要。

HCC主要治療藥物

由于肝癌起病隱匿，首次診斷時(shí)只有不到30%的肝癌患者適合接受根治性治療，系統(tǒng)抗腫瘤治療在中晚期肝癌的治療過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。系統(tǒng)治療或稱(chēng)之為全身性治療，包括分子靶向藥物治療、免疫治療、化學(xué)治療和中醫(yī)中藥治療等；另外還包括了針對(duì)肝癌基礎(chǔ)疾病的治療，如抗病毒治療、保肝利膽和支持對(duì)癥治療等。

隨著研究人員對(duì)藥物及診療方案的不斷探索，2022年1月10日，國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》，在第“四治療（五）系統(tǒng)抗腫瘤治療”章節(jié)中推薦多種HCC療法，包括7種一線抗腫瘤治療和5種二線抗腫瘤治療。

表1：原發(fā)性肝癌治療指南（2022年版）

索拉非尼

索拉非尼是最早用于肝癌系統(tǒng)抗腫瘤治療的分子靶向藥物。索拉非尼是一種多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑，通過(guò)靶向腫瘤細(xì)胞及腫瘤血管上的絲氨酸/蘇氨酸激酶及受體酪氨酸激酶，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和血管形成。2007年SHARP研究的成功，奠定了索拉非尼在晚期HCC治療中十余年的一線治療地位，但索拉非尼的有效率不高，而且副作用很大，隨著近年藥物研發(fā)不斷深入，索拉非尼的地位逐漸被取代。

圖2：索拉非尼歷年銷(xiāo)售數(shù)量/片

2017年7月，索拉非尼首次納入國(guó)家醫(yī)保目錄。從PDB全國(guó)樣本醫(yī)院藥品市場(chǎng)銷(xiāo)售數(shù)據(jù)來(lái)看，進(jìn)入醫(yī)保后索拉非尼放量明顯，2018年的銷(xiāo)量較2017年增長(zhǎng)了3倍左右，銷(xiāo)量定義為最小包裝單位的銷(xiāo)售數(shù)量。2019年醫(yī)保到期后，索拉非尼續(xù)約談判再次降價(jià)進(jìn)醫(yī)保，由此2020年的效量再創(chuàng)新高，為4373846片；2021年回落，較2020年峰值減少16.6%。

多納非尼

2021年6月，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新靶向藥多納非尼獲批上市，用于既往未接受過(guò)全身系統(tǒng)性治療的不可切除肝細(xì)胞癌患者，也是目前唯一單藥總生存期優(yōu)效于索拉非尼的小分子靶向藥。與索拉非尼相比，多納非尼能夠明顯延長(zhǎng)晚期肝癌的中位生存時(shí)間，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降17%；多納非尼和索拉非尼兩組的中位無(wú)進(jìn)展生存期相似，但多納非尼組具有良好的安全性和耐受性。

多納非尼研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)為蘇州澤璟生物制藥有限公司，根據(jù)PDB全國(guó)樣本醫(yī)院藥品市場(chǎng)銷(xiāo)售數(shù)據(jù)，上市半年以來(lái)，多納非尼銷(xiāo)售額達(dá)46萬(wàn)元。2021年12月，多納非尼納入國(guó)家藥品目錄，預(yù)計(jì)2022年多納非尼銷(xiāo)售額將實(shí)現(xiàn)有效增長(zhǎng)。

阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗

雖然PD-1/L1單抗單藥療效不明顯，但聯(lián)合用藥方案顯示出巨大的潛力，給晚期肝癌患者新的希望。2020年10月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)羅氏阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗用于治療既往未接受過(guò)系統(tǒng)治療的不可切除肝細(xì)胞癌患者。

IMbrave150全球多中心Ⅲ期研究結(jié)果顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組的中位生存時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存期較索拉非尼組均有明顯延長(zhǎng)，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低34%，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低35%。對(duì)于中國(guó)亞群人群，聯(lián)合治療組患者也有明顯的臨床獲益，與索拉非尼相比死亡風(fēng)險(xiǎn)降低47%，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低40%。并且聯(lián)合治療延遲了患者報(bào)告的中位生活質(zhì)量惡化時(shí)間。

阿替利珠單抗

阿替利珠單抗是全球首款獲批上市的PD-L1單抗，它可以有效結(jié)合在腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞上表達(dá)的PD-L1，阻斷其與PD-1和B7.1受體的相互作用。通過(guò)抑制PD-L1，阿替利珠單抗可以激活T細(xì)胞，讓它們進(jìn)而攻擊腫瘤細(xì)胞。

2016年5月，阿替利珠單抗被美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療膀胱癌，此后，該藥物在膀胱癌、尿路上皮癌、肝細(xì)胞癌和廣泛期小細(xì)胞肺癌等疾病領(lǐng)域斬獲多個(gè)適應(yīng)癥，其中一些適應(yīng)癥的治療方案曾被FDA授予優(yōu)先審評(píng)資格和突破性療法認(rèn)定。

2020年2月，阿替利珠單抗在中國(guó)首次獲批。從PDB全國(guó)樣本醫(yī)院藥品市場(chǎng)銷(xiāo)售數(shù)據(jù)來(lái)看，2021年阿替利珠單抗樣本醫(yī)院銷(xiāo)售額為0.34億元，較2020年同比增長(zhǎng)229.62%。截至目前，阿替利珠單抗尚未納入國(guó)家醫(yī)保目錄，1個(gè)療程的治療費(fèi)用為131200元。

貝伐珠單抗

貝伐珠單抗是血管靶向藥物，通過(guò)人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）與其受體結(jié)合，阻斷血管生成的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。作為抗腫瘤血管生成的重要藥物之一，貝伐珠單抗被應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療。2004年貝伐珠單抗獲得FDA的批準(zhǔn)，是世界上第一個(gè)用于抑制腫瘤血管生成的人源單克隆抗體。

2019年12月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)齊魯制藥研制的貝伐珠單抗注射液（商品名：安可達(dá)）上市注冊(cè)申請(qǐng)。該藥是國(guó)內(nèi)獲批的首個(gè)貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥。截至2021年12月，國(guó)內(nèi)已有7個(gè)貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥獲批上市，競(jìng)爭(zhēng)較為激烈。

圖3：貝伐珠單抗歷年銷(xiāo)售數(shù)量/支

2017年底，隨著專(zhuān)利保護(hù)期將至、國(guó)內(nèi)生物類(lèi)似藥即將上市，貝伐珠單抗原研通過(guò)醫(yī)保談判大幅降價(jià)并進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄。根據(jù)PDB全國(guó)樣本醫(yī)院藥品市場(chǎng)銷(xiāo)售數(shù)據(jù)，2018年貝伐珠單抗注射液銷(xiāo)量為505265支，較2017年同比增長(zhǎng)204.6%，降價(jià)進(jìn)入醫(yī)保后實(shí)現(xiàn)了有效放量。

圖4：貝伐珠單抗各企業(yè)歷年銷(xiāo)售數(shù)量占比（%）

2019年12月，齊魯制藥的貝伐珠單抗注射液以1266元/支正式進(jìn)行掛網(wǎng)銷(xiāo)售，較貝伐珠單抗原研最新中標(biāo)價(jià)降幅約35%。憑借價(jià)格優(yōu)勢(shì)和強(qiáng)大的營(yíng)銷(xiāo)能力，2020年齊魯制藥一舉搶占34%的院內(nèi)市場(chǎng)份額，2021年進(jìn)一步擴(kuò)大至60%。相比之下，貝伐珠單抗原研市場(chǎng)份額由2019年的100%下降至2021年的31%，占比不到1/3。

小結(jié)

目前國(guó)內(nèi)肝癌治療藥物仍以血管生成抑制劑為主，以PD-1/L1為代表的免疫治療開(kāi)始被用于肝癌的治療。隨著更多新靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，在未來(lái)，小分子靶向藥物與免疫療法的聯(lián)合用藥或成為肝癌治療的發(fā)展趨勢(shì)。

世界衛(wèi)生日，上海疫情仍處于上升期，雖肯定有回落的那一天，只是期盼能來(lái)的早一點(diǎn)。春暖花會(huì)開(kāi)，愿故人無(wú)恙，愿國(guó)泰民安。祝各位愛(ài)生活，愛(ài)健康。