NASH“無藥之局”誰來解？非酒精性脂肪肝藥物研發(fā)概覽

非酒精性脂肪肝病（Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD），是指沒有酗酒史或其他繼發(fā)性肝脂肪變性原因的患者肝臟內(nèi)脂質(zhì)過度沉積的疾病，包括：

肝脂肪變性（NAFL，為NAFLD的無進(jìn)展期）

非酒精性脂肪肝炎（NASH，為NAFLD的進(jìn)展期）

NASH是NAFLD病情惡化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，25%的NAFL患者可進(jìn)展為NASH，伴隨著肝細(xì)胞脂肪變、氣球樣變、炎癥和纖維化，35%-50%的NASH患者會進(jìn)展為肝癌。

此外，NAFLD與胰島素抵抗、高血壓、血脂異常和肥胖等代謝性疾病密切相關(guān)，因此該病的發(fā)生還會促進(jìn)糖尿病等多種代謝綜合征逐步發(fā)展。

據(jù)估計，NAFLD的全球患病率約為25%，中國NAFLD患者人數(shù)在10年內(nèi)從18%急劇增加到近30%，預(yù)計到2030年，中國的患病人數(shù)將超過3億。

考慮到NASH的高發(fā)病率和相關(guān)發(fā)病率，美國FDA認(rèn)為，確定能夠減緩、停止或逆轉(zhuǎn) NASH和NAFLD進(jìn)展的療法將解決尚未滿足的醫(yī)療需求。

圖1. NAFL和NASH患者肝臟組織學(xué)差異（NASH患者肝細(xì)胞呈球囊狀，如箭頭所示）[1]

目前用于NASH治療的藥物包括核受體激動劑，如FXR激動劑、PPAR激動劑、趨化因子受體抑制劑、甲狀腺激素受體-β激動劑以及GLP-1、FGF 21或SGLT2抑制劑等。

圖2. NASH的發(fā)病機(jī)制和新的治療靶點(diǎn)[2]

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FXR激動劑

膽固醇在肝臟代謝形成膽汁酸，隨后膽汁酸被運(yùn)輸至膽囊儲存，當(dāng)人體進(jìn)食后從膽囊中釋放膽汁酸進(jìn)入小腸，在腸道內(nèi)幫助脂類物質(zhì)消化與吸收。

研究發(fā)現(xiàn)，膽汁酸作為信號分子與受體結(jié)合，在NAFLD/NASH發(fā)生、進(jìn)展和消退中起關(guān)鍵作用。FXR（farnesoid X receptor）是一種核受體，在膽汁酸的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。

奧貝膽酸（Obeticholic acid, OCA）作為FXR激動劑，現(xiàn)已通過了兩項(xiàng)2期臨床研究，目前正在NASH患者中進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)。

圖3. 奧貝膽酸知識圖譜，來源：藥渡數(shù)據(jù)

FLINT 2期臨床研究表明，OCA治療組NASH患者的所有組織學(xué)指標(biāo)、纖維化分級和NAFLD活性評分（NAS）均有顯著改善；對F2-F3纖維化或伴有至少一種伴隨并發(fā)癥的F1纖維化的NASH患者進(jìn)行了為期18個月的3期研究（REGENERATE），中期分析顯示，與安慰劑相比，兩個治療組的纖維化均有所改善（OCA 10/25mg劑量組分別為18%和23%，安慰劑組為12%），但NASH的特殊組織學(xué)特征并未得到改善。

表1. 肝纖維化分期（FLIP Consortium NAFLD評分系統(tǒng)）

即便如此，所有臨床研究均發(fā)現(xiàn)使用奧貝膽酸治療時會出現(xiàn)劑量依賴性瘙癢，如在REGENERATE 3期研究中服用高劑量OCA（25 mg）的患者中發(fā)生率達(dá)51%。

此外，治療期間患者還會出現(xiàn)低密度脂蛋白含量增加，高密度脂蛋白含量降低，因此，REGENERATE研究中，OCA組有一半的患者需要使用他汀類藥物進(jìn)行降脂治療。

圖4. 奧貝膽酸3期臨床研究主要終點(diǎn)（REGENERATE）[3]

Tropifexor是一種強(qiáng)效口服FXR激動劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與膽汁酸并不相似。2期試驗(yàn)（FLIGHT-FXR）的A/B部分觀察了其抗炎和抗脂肪變作用。C部分中期分析顯示，患者的ALT含量顯著下降、體重減輕、肝臟脂肪減少。不過，盡管Tropifexor不屬于甾體類藥物，在使用Tropifexor治療期間同樣觀察到了瘙癢、低密度脂蛋白升高和高密度脂蛋白降低。

圖5. Tropifexor化學(xué)結(jié)構(gòu)

Cilofexor是另一種FXR激動劑，2期臨床研究表明其具有劑量依賴的抗脂肪變作用。同樣，治療組也觀察到了瘙癢，但血清膽固醇指標(biāo)無明顯變化。

其他的FXR激動劑，如EDP-305和TERN-101目前正在進(jìn)行2期試驗(yàn)。由于瘙癢和脂質(zhì)參數(shù)的改變是FXR激動劑的特異性副作用，因此在治療NASH時，該類藥物未來更有可能通過與其他藥物聯(lián)用，以降低劑量，從而降低副作用。

2

PPAR激動劑

PPAR激動劑有益于葡萄糖和脂質(zhì)代謝，用于治療代謝綜合征以降低血清甘油三酯和葡萄糖水平。

Elafibranor是一種雙PPAR α/δ激動劑，已經(jīng)在276例經(jīng)活檢證實(shí)無肝硬化的NASH患者中開展了為期52周的2b期研究（GOLDEN）。3期臨床試驗(yàn)（RESOLVE-IT）分析了采用120 mg Elafibranor治療72周后對NASH緩解、有無纖維化惡化的影響，以及4年后總死亡率、肝硬化和肝臟相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率的影響。遺憾的是，72周后的中期分析表明NASH緩解的主要終點(diǎn)（無纖維化惡化）和次要終點(diǎn)（如纖維化改善至少一個階段或代謝參數(shù)改變）均未達(dá)到。

Lanifibranor是一種泛PPAR激動劑，在最近的一項(xiàng)2b期臨床研究中，Lanifibranor不僅顯示了良好的耐受性，還達(dá)到了主要終點(diǎn)，即脂肪變性活性纖維化評分降低且纖維化沒有惡化，并且達(dá)到了關(guān)鍵的次要終點(diǎn)，即NASH緩解以及NASH患者肝纖維化改善。

3

FGF 21

2005年，禮來Kharitonenkov實(shí)驗(yàn)室首次報道了FGF 21具有代謝調(diào)控的作用，但是其穩(wěn)定性差、易被酶類降解，且相對分子量小、易被腎臟過濾清除，因此FGF 21在體內(nèi)的半衰期極短，限制了其在臨床上的應(yīng)用。而通過PEG化（Pegbelfermin），可延長FGF 21的半衰期。1期研究表明，健康肥胖受試者接受Pegbelfermin治療后對體重、胰島素抵抗、血清甘油三酯和低密度脂蛋白水平均產(chǎn)生了有益影響。一項(xiàng)2a期臨床研究表明，與安慰劑組相比，兩組NASH治療組患者的絕對肝脂肪分?jǐn)?shù)均顯著下降，不良反應(yīng)大多輕微，最常見的則是腹瀉。

Efruxifermin是一種長效FGF 21類似物，2a期臨床研究發(fā)現(xiàn)各劑量組（28、50、70 mg）都達(dá)到了主要終點(diǎn)。在第12周時，50例患者實(shí)現(xiàn)了>30%的相對肝脂肪減少，16周后48%的NASH患者實(shí)現(xiàn)了至少一個階段的肝纖維化改善，并且有48%的患者未出現(xiàn)肝纖維化的惡化。

Aalafermin可抑制脂肪生成，改善胰島素敏感性，糾正線粒體功能障礙，并減少肝臟炎癥和纖維化。在一項(xiàng)為期12周的2期研究中，與安慰劑組相比，Aalafermin治療可使肝臟脂肪分?jǐn)?shù)降低5%或更多。另一項(xiàng)開放標(biāo)簽的2期研究則證實(shí)了Alafermin治療12周后可顯著降低NAS，并改善纖維化，最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，如腹瀉、惡心、頻繁排便、腹痛等；在第24周時，Alafermin治療后38%的患者纖維化改善，且NASH沒有惡化，而安慰劑組僅為18%。

4

胰高血糖素樣肽1 （GLP-1）類似物

GLP-1類似物為當(dāng)前II型糖尿病和肥胖癥治療的研究熱點(diǎn)。在2期試驗(yàn)（LEAN）中，采用GLP-1類似物利拉魯肽治療對肝臟組織學(xué)有益，NASH顯著改善。

Semaglutide是新一代的GLP-1激動劑，其對于NASH治療的有效性研究已進(jìn)入2期臨床（NCT02970942）。與LEAN相比，這項(xiàng)規(guī)模更大的試驗(yàn)納入了230名NASH F2-3纖維化患者，0.1、0.2、0.4mg劑量組達(dá)到主要終點(diǎn)的比例分別為40.4%，35.6%和58.9%，而安慰劑組僅為17.2%。

5

IBAT抑制劑

IBAT抑制劑是一類通過抑制回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（IBAT），而阻斷膽汁酸肝腸循環(huán)的化合物。1期研究表明，采用IBAT抑制劑治療可降低機(jī)體血清中的FGF 19（成纖維細(xì)胞生長因子19，一種代謝調(diào)節(jié)因子，由膽汁酸分泌進(jìn)入腸道后刺激腸道分泌）濃度，進(jìn)而影響膽汁酸的反饋調(diào)節(jié)。膽汁酸合成增加將導(dǎo)致膽固醇合成的代償性增加，血清中的低密度脂蛋白表達(dá)降低。

Elobixibat為IBAT抑制劑，在2期臨床研究（NCT04006145）中實(shí)現(xiàn)了降低低密度脂蛋白的主要終點(diǎn)，但NASH治療重點(diǎn)關(guān)注的肝脂肪減少、轉(zhuǎn)氨酶降低等指標(biāo)未得到驗(yàn)證。因此，尚未對Elobixibat在NASH治療中進(jìn)行進(jìn)一步開發(fā)。

圖6. Elobixibat化學(xué)結(jié)構(gòu)

6

小結(jié)

目前治療NASH的新藥正在臨床開發(fā)中，這些新藥作用于不同的病理生理過程，如代謝/脂肪變性、炎癥或纖維化。盡管許多2期臨床試驗(yàn)的結(jié)果振奮人心，然而，在3期臨床研究的中期結(jié)果中，只有奧貝膽酸是唯一一種具有顯著療效的藥物，并且仍然是第一個有條件批準(zhǔn)的NASH治療藥物的候選化合物，未來十年，NAFLD治療領(lǐng)域仍需深耕。

此外，與安慰劑組的響應(yīng)率（10-15%）相比，這些藥物的單藥治療最多可使32%的NASH患者獲益。面對NAFLD復(fù)雜的病理生理，為了達(dá)到令人滿意的臨床改善率，可能需要多種藥物聯(lián)用的多靶點(diǎn)治療方法相結(jié)合。

參考文獻(xiàn)：

1. Rohit Loomba, Scott L. Friedman, Gerald I. Shulman. Mechanisms and disease consequences of nonalcoholic fatty liver disease [J]. Cell. 2021, 184: 2537-2564.

2. Monika Rau, Andreas Geier. An update on drug development for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease – from ongoing clinical trials to future therapy [J]. Expert Review of Clinical Pharmacology. 2021, 14(3): 333-340.

3. Younossi ZM, Ratziu V, Loomba R, et al. Obeticholic acid for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: interim analysis from a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial [J]. Lancet. 2019, 394(10215):2184–2196.

4. 薛芮，范建高. FXR激動劑治療非酒精性脂肪性肝炎的現(xiàn)狀及展望.

5. 張云霄，王清，劉宇. GLP-1類似物的設(shè)計及口服制劑研究.

6. 王蓉，尹鴻萍. 成纖維細(xì)胞生長因子21的修飾方法及臨床應(yīng)用價值.

7. 金璟.血清總膽汁酸與非酒精性脂肪肝的相關(guān)性研究.

8. 沈冰玉. 紫檀芪對非酒精性脂肪肝的脂質(zhì)積聚及氧化應(yīng)激的調(diào)控作用.