Nature：中國創(chuàng)新藥研發(fā)演變

4月1日，清華大學(xué)陳曉媛研究員團隊撰寫的題為《Evolution of innovative drug R&D in China》的文章在線發(fā)表于Nature Reviews Drug Discovery雜志（IF=84.694），對中國創(chuàng)新藥研發(fā)轉(zhuǎn)變進行了分析。

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科技進步、政府激勵政策和監(jiān)管改革的結(jié)合，極大地推動了中國創(chuàng)新藥的研發(fā)進展。為了分析這些變化，我們分析了中國自主研發(fā)或經(jīng)授權(quán)引進的已進入臨床開發(fā)但未在任何國家獲得上市的治療藥物（國內(nèi)研究藥物）。根據(jù)靶點、作用機制 (MoA) 以及與全球同類藥物最高開發(fā)階段將藥物分為三類：針對新型靶點或具有新型作用機制的藥物，根據(jù)其在全球范圍內(nèi)具備或不具備領(lǐng)先臨床開發(fā)地位分別定義為first-in-class（FIC）或fast-follower；與已獲批準(zhǔn)藥物具有相同的靶點和相似作用機制，稱為me-too藥物。

截至2021年7月1日，所有治療領(lǐng)域共有2251款中國在研藥物（包括藥物和生物制劑，不包括仿制藥和生物類似物），其中FIC藥物418款，fast-follower藥物473款，me-too藥物923款（圖1）。

圖1. 中國在研藥物管線（包括疫苗）概覽。a|根據(jù)作用機制，將 2251 款藥物分為FIC、fast-follower和me-too療法。根據(jù)藥物類型，這些藥物又分為五類（小分子、單克隆抗體、重組融合蛋白、疫苗和下一代藥物）。由于信息不足而無法分類的產(chǎn)品被歸入“不適用”（N/A）組，不適合上述分組的產(chǎn)品被歸入“其他”組。下一代藥物的不同子組顯示在圓環(huán)圖中。ADC：抗體-藥物偶聯(lián)物；PROTAC：蛋白水解靶向嵌合體。b | 418 款FIC藥物按不同的治療領(lǐng)域進行分組。少于20款產(chǎn)品的治療領(lǐng)域和由于信息不足或不適合主要治療領(lǐng)域而無法分類的產(chǎn)品被包括在“其他”組中。

補充圖1. 不同治療領(lǐng)域研究藥物概覽

迄今為止，腫瘤是中國最新藥研發(fā)活躍的疾病領(lǐng)域，占總藥物的55%；其次是傳染病，占11%。不過，由于中國的研發(fā)創(chuàng)新仍處于起步階段，me-too藥物占據(jù)了半數(shù)。在腫瘤領(lǐng)域，me-too藥物包括了71款 CD 19 定向嵌合抗原受體 (CAR) T 細胞療法、37款基于PD1/PDL1的單克隆抗體和28款HER2靶向療法。

圖2. FIC、fast-follower和me-too藥物熱門靶標(biāo)TOP5.

補充圖2. 所有在研藥物熱門靶標(biāo)TOP15

基于me-too藥物的成功，許多生物制藥公司提升了追求FIC或fast-follower藥物的信心，如2021年獲批的首個用于治療狼瘡的BLyS/APRIL雙靶點融合蛋白泰它西普（telitacicept）。當(dāng)前，共有194款 (46%) 針對新靶標(biāo)的FIC藥物，新技術(shù)在推動向FIC藥物的過渡中發(fā)揮著關(guān)鍵作用（圖1），通常是通過以新穎的技術(shù)方式解決Her2等成熟的確定靶標(biāo)（圖 2）。

在下一代藥物中，細胞療法最多，其次是雙特異性或多特異性抗體（圖1；補充圖3）。細胞療法在中國仍是雙軌制的監(jiān)管體系，產(chǎn)品可以注冊為研究性新藥 (IND)，也可以在個別醫(yī)院的研究者發(fā)起的研究中進行驗證。截至2021年7月，394款細胞療法中的321款（81%）通過此類研究者發(fā)起的研究開始臨床開發(fā)，這可能為支持 IND 申請?zhí)峁┏醪阶C據(jù)。

補充圖3. 5類主要研究藥物概覽。下一代（next-gen）藥物進一步分類為細胞治療、雙特異性/多特異性抗體、抗體-藥物偶聯(lián)物、基因治療、溶瘤病毒、核酸、蛋白水解靶向嵌合體、核酸疫苗和其他下一代藥物（不屬于任何下一代組）；FIC, first-in-class; FF, fast-follower; M2, me-too; n/a，由于信息不足而無法分類的產(chǎn)品。（圓餅圖下方框中定義的next-gen包括后面四類，把四類拿出來）

相對于研究者在2020年1月對腫瘤治療藥物管線的調(diào)查數(shù)據(jù)，在研抗癌藥物的數(shù)量從787款增長到1283款（圖3），增長主要由免疫腫瘤（IO）藥物（281）和靶向(180)藥物驅(qū)動。在不同類別的IO藥物中，細胞療法的增幅最大，有144款新的活躍藥物加入到管道中，其次是T細胞靶向免疫調(diào)節(jié)劑。

圖3. 中國在研抗癌藥物管線擴張

與整體FIC藥物管線一致，細胞療法和雙特異性或多特異性抗體主導(dǎo)了腫瘤領(lǐng)域FIC藥物管線（圖3）。HER2、MUC1、PSMA、GPC3、PDL1 和 EGFRvIII 仍然位居FIC藥物的TOP10靶標(biāo)（補充圖4）。例如，zanidatamab是一種新型的雙特異性抗體，靶向具有細胞毒性的兩個不同的HER2表位。此外，2021 年關(guān)注的靶標(biāo)范圍更加多樣化，其中近一半是多靶標(biāo)組合。

補充圖4. 不同創(chuàng)新性抗腫瘤藥物TOP10靶標(biāo)

補充圖5. FIC抗腫瘤藥物靶標(biāo)概率

就來源而論，17%的腫瘤藥物是從海外開發(fā)商獲得許可，與2020年相當(dāng)（18%，補充圖6）。其中，中國處于同步或更高階段的藥物比例從21%（29/138）上升到39%（84/214）。27個腫瘤候選藥物被授權(quán)給海外公司，6個藥物獲得美國 FDA 的快速通道或突破性治療認證。

補充圖6. 中國in-house和海外in-licensed抗腫瘤藥物開發(fā)概覽（2021 vs 2020）

傳染病是第二大最受歡迎的治療領(lǐng)域，包括 46種FIC藥物、52種fast-follower藥物和114種me-too藥物。其中，60個候選藥物專注于乙型肝炎。新型MoA 包括抑制HBV進入、HBV衣殼組裝調(diào)節(jié)劑、RNAi 治療劑和抗PD1/PDL1抗體。值得注意的是，國內(nèi)首創(chuàng)的皮下 PD-L1納米抗體恩沃利單抗（envafolimab）最近在 IIb 期試驗（NCT04465890）中顯示出功能性治愈慢性乙型肝炎的潛力。

COVID-19 大流行也激發(fā)了開發(fā)有效療法和疫苗的積極努力。自 2020 年以來，除了在中國獲得批準(zhǔn)的4種國產(chǎn)疫苗外，還有36種新開發(fā)的用于應(yīng)對COVID-19的國產(chǎn)療法和疫苗，以及另外25種用于COVID-19的研究性藥物。值得一提的是，2021年12月，由學(xué)術(shù)界和工業(yè)界在國內(nèi)發(fā)現(xiàn)并共同開發(fā)的全球第二個COVID-19中和抗體聯(lián)合療法安巴韋單抗（amubarvimab）和羅米司韋單抗（romlusevimab），獲得中國上市許可，并正在考慮謀求FDA的緊急使用授權(quán)（EUA）。

展望

中國充滿活力的創(chuàng)新候選藥物格局正日益催生上市產(chǎn)品。事實上,2021 年 NMPA 創(chuàng)紀(jì)錄的批準(zhǔn)了69種新藥和疫苗，預(yù)計這些藥物在全球的影響力將會增加。