撰文：四月的雨

一、概述

在計(jì)算技術(shù)革命性進(jìn)步的推動(dòng)下，人工智能在過(guò)去十年中蓬勃發(fā)展，這使得收集和處理大量數(shù)據(jù)的能力得到了革命性的改進(jìn)。且與此同時(shí)，新藥研發(fā)的成本以及新藥的價(jià)格也令研發(fā)公司與患者望而卻步。

研發(fā)一款新藥是一個(gè)非常“燒錢(qián)”而且漫長(zhǎng)的過(guò)程，成功率還很低，據(jù)調(diào)查平均每種藥物的研發(fā)投資為13億美元，每種非腫瘤類(lèi)藥物的平均研發(fā)時(shí)間為5.9-7.2年，而腫瘤類(lèi)藥物研發(fā)時(shí)間更是高達(dá)13.1年，而最終能成功獲批的藥物卻只占13.8%。

人工智能由于其預(yù)測(cè)能力，可以有效提高藥物開(kāi)發(fā)的成功率，這對(duì)新藥研發(fā)企業(yè)有著絕對(duì)的吸引力。

圖1. 大數(shù)據(jù)在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用

二、人工智能在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用

人工智能可通過(guò)多方面來(lái)增加藥物開(kāi)發(fā)成功的可能性，包括新靶標(biāo)識(shí)別、候選藥物選擇、化合物理化性質(zhì)的預(yù)測(cè)以及蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)等。

圖2. 人工智能在藥物篩選中的應(yīng)用

1、藥物靶點(diǎn)識(shí)別

靶點(diǎn)是新藥研發(fā)的基礎(chǔ)，目前我們也發(fā)現(xiàn)了許多的藥物靶點(diǎn)，但是與未發(fā)現(xiàn)的藥物靶點(diǎn)相比，那么可能只是九牛一毛。而藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的過(guò)程一般也是費(fèi)時(shí)費(fèi)力的，所以我們?nèi)绻軌蛲ㄟ^(guò)計(jì)算機(jī)提前預(yù)測(cè)靶點(diǎn)，這對(duì)于縮短靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)時(shí)間是至關(guān)重要的。

Kumari等人結(jié)合自助法采樣提升了隨機(jī)森林算法，并成功從非藥物靶點(diǎn)中區(qū)分出了藥物靶點(diǎn)。

2、活性化合物篩選

在人體內(nèi)，藥物可以同時(shí)作用于多個(gè)靶點(diǎn)，而作用在非靶向受體時(shí)，就可能會(huì)產(chǎn)生一定的副作用。所以我們需要對(duì)化合物進(jìn)行篩選，從而篩選出在特定靶點(diǎn)上生物活性高的化合物。而人工智能可以加快我們的篩選速度，進(jìn)而加快藥物的研發(fā)進(jìn)程，使產(chǎn)品更快地用于患者。

3、化合物性質(zhì)預(yù)測(cè)

藥物研發(fā)中影響成敗的一個(gè)重要因素就是選擇具有優(yōu)良性質(zhì)的化合物，特別是有關(guān)于生物利用度、生物活性以及毒性等相關(guān)性質(zhì)。很多藥物臨床失敗都是由于藥物的理化性質(zhì)較差，所以藥物自身的性質(zhì)對(duì)于藥物能否成功通過(guò)臨床而上市是至關(guān)重要的。所以在藥物研發(fā)的早期階段就需要對(duì)其進(jìn)行詳細(xì)的理化性質(zhì)研究，而我們可以使用人工智能技術(shù)進(jìn)行藥物的吸收、不良反應(yīng)、毒性等性質(zhì)的預(yù)測(cè)。例如：Newby等人構(gòu)建決策樹(shù)模型用來(lái)預(yù)測(cè)化合物滲透性和溶解性在藥物口服吸收過(guò)程中的作用。

4、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)

蛋白質(zhì)的生物學(xué)機(jī)制由其編碼的一維氨基酸序列和三維的結(jié)構(gòu)所決定。眾所周知，蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊在許多疾病中都很常見(jiàn)，包括II型糖尿病、阿爾茨海默癥、帕金森氏癥、亨廷頓氏癥和肌萎縮側(cè)索硬化癥等神經(jīng)退行性疾病。所以開(kāi)發(fā)能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)三維蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的方法，以幫助新藥發(fā)現(xiàn)和理解蛋白質(zhì)折疊疾病具有重要價(jià)值。由DeepMind開(kāi)發(fā)的AlphaFold是一個(gè)人工智能網(wǎng)絡(luò)，可用于根據(jù)蛋白質(zhì)的氨基酸序列確定蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)。

Beck等人開(kāi)發(fā)了一種基于深度學(xué)習(xí)的藥物-靶標(biāo)相互作用預(yù)測(cè)模型，稱(chēng)為分子轉(zhuǎn)換器-藥物靶標(biāo)相互作用（MT-DTI），用于根據(jù)靶蛋白的化學(xué)序列和氨基酸序列預(yù)測(cè)結(jié)合親和力，而不需要其結(jié)構(gòu)信息。

5、精準(zhǔn)醫(yī)療

根據(jù)統(tǒng)計(jì)，在失敗的臨床3期試驗(yàn)中，其中57%的失敗是由于療效不足造成的，主要的因素是未能用正確的劑量、未能確定適當(dāng)?shù)哪繕?biāo)患者群體。因此，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)已成為醫(yī)藥行業(yè)藥物開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)。而我們可以使用人工智能工具來(lái)預(yù)測(cè)劑量以及確定治療受益較高的患者群體。

三、人工智能在藥物研發(fā)中的應(yīng)用案例

美國(guó)硅谷公司Atomwise通過(guò)IBM超級(jí)計(jì)算機(jī)，在分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選治療方法，評(píng)估出820萬(wàn)種藥物研發(fā)的候選化合物。2015年，Atomwise基于現(xiàn)有的候選藥物，應(yīng)用人工智能算法，在不到一天時(shí)間內(nèi)就成功地尋找出能控制埃博拉病毒的兩種候選藥物。

而目前多家醫(yī)藥巨頭公司也與一些Al公司加深合作，無(wú)不意味著人工智能對(duì)于醫(yī)藥研發(fā)的重要性，下表為一些醫(yī)藥巨頭與Al公司的合作。

表1. 醫(yī)藥巨頭與Al公司合作案例

四、結(jié)論

與傳統(tǒng)的藥物研發(fā)技術(shù)相比，通過(guò)人工智能方法篩選藥物更加地高效。常規(guī)的篩選過(guò)程我們可能動(dòng)輒需要花費(fèi)幾個(gè)月時(shí)間，外加每個(gè)化合物上百元或幾百元的代價(jià)。在人工智能的幫助下，虛擬化合物幾天內(nèi)可以篩選數(shù)十億個(gè)分子的文庫(kù)。而人工智能工具對(duì)于藥物理化性質(zhì)的預(yù)測(cè)也只需要短短的幾天。

圖3. 人工智能在新藥發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的市場(chǎng)規(guī)模（引自文獻(xiàn)5）

但當(dāng)前階段，可用于人工智能挖掘的數(shù)據(jù)仍相對(duì)較少，需要生成足夠海量的數(shù)據(jù)才能更好地使用該技術(shù)。相信在不遠(yuǎn)的將來(lái)，通過(guò)人工智能所研發(fā)的藥物，市場(chǎng)規(guī)模將會(huì)越來(lái)越大，人工智能將在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域大展拳腳！

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