乳腺癌作為一種發生在乳腺細胞中的惡性腫瘤，是近年來致死率位居女性惡性腫瘤首位的癌癥。根據2020年全球腫瘤流行病統計（GLOBOCAN2020），在女性患者中乳腺癌發病率位居首位，為24.5%。

近年來，基于氟維司群可降解ER（雌激素受體）的策略，科學家也著眼于新型蛋白靶向降解技術PROTAC，為治療耐藥性乳腺癌帶來希望。PROTAC(Proteolysis Targeting Chimeras，蛋白降解靶向嵌合體)是近年來最值得關注的藥物開發技術之一，2021年7月輝瑞以超20億美元總額引進ER靶向PROTAC項目ARV-471，引起行業震動。

ARV-471是PROTAC領域領軍企業Arvinas公司開發的乳腺癌新藥，這家公司由PROTAC技術的最早提出者Craig.Crews教授創立。目前Arvinas已經建立起頗具競爭力的PROTAC管線，其中ARV-110（靶向雄激素受體AR）和ARV-471（靶向雌激素受體ER）這兩款藥物的研發進度已經處于臨床II期。

Arvinas公司在研PROTAC項目及開發階段

來自：Insight數據庫（http://db.dxy.cn/v5/home/）

乳腺癌療法不斷迭代

雌激素受體(ER)是一種雌激素誘導型轉錄因子，可調節參與代謝、發育和繁殖的靶基因的表達。乳腺癌患者中約75%為ER陽性，這使靶向該靶標的療法開發成為乳腺癌領域的重要方向。

ERa結構、配體誘導構象和代表性配體結構概述[4]

第一個FDA批準的ER陽性乳腺癌患者靶向治療藥物是他莫昔芬。他莫昔芬是一種選擇性雌激素受體調節劑（SERM），可阻斷雌激素刺激的乳腺癌細胞增殖。然而該藥具有組織選擇性激動劑特性[2]，可能會導致子宮內膜癌患病風險增加，同時長期使用還會存在耐藥現象[3]。

而SERD作為對ER具有高親和力但幾乎沒有激動劑活性的選擇性雌激素受體下調劑，是SERM之后的熱門研發方向。阿斯利康的氟維司群是目前唯一上市的SERD，通過降解ER蛋白，下調ER表達，完全抑制ER信號通路，為內分泌治療耐藥性乳腺癌提供了治療途徑。然后因其口服利用度較低，需注射給藥，患者依從性存在改善空間，新一代口服SERD正在火熱開發中。

在口服SERD之外，PROTAC的出現為靶向ER通路的治療藥物開發提供了新的方向。PROTAC即蛋白靶向降解嵌合體（PROteolysis TArgeting Chimera），是一種雙功能小分子，一端是結合靶蛋白（POI）的配體，另一端是結合E3泛素連接酶的配體，使靶蛋白和E3泛素連接酶牽手相遇，將靶蛋白打上泛素標簽，然后借助體內「清潔工」泛素-蛋白酶體途徑降解該蛋白。

PROTAC技術[1]

傳統小分子抑制劑在與相應蛋白結合的過程中，往往必須與靶點的活性位點完美契合，具備高活性且維持作用濃度；PROTAC的突出優勢在于其并非通過對靶標蛋白的結合占位來直接抑制其功能活性，而是通過事件驅動模式導致靶蛋白的降解，因而可以靶向占疾病相關蛋白高達80%以上的傳統上「不可成藥」的蛋白靶標（無酶功能的蛋白質），且可重復利用，安全性高、給藥方式多樣；并且，對于已有靶向藥易耐藥的靶點，PROTAC也是一種潛在解決方式。

ER也是PROTAC藥物開發當中的一個熱門靶點。從國內來看，AI新藥研發公司冰洲石生物的ER靶向PROTAC AC682已經進入臨床開發中，恒瑞醫藥的同類藥物也已經公開了專利。放眼全球，進展最快的潛力項目是Arvinas公司的ARV-471，已經進入II期臨床開發中，并在2021 SABCS上公布了臨床數據。

ARV-471當前項目狀態

來自：Insight數據庫（http://db.dxy.cn/v5/home/）

ARV-471是一種靶向雌激素受體（ER）的選擇性口服可利用的PROTAC，用于ER+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌。

ARV-471結構[1]

臨床潛力初現

在臨床前研究中，ARV-471在腫瘤細胞中降解ER效果良好，其DC50為1nmol/L，在ER異種移植模型中作為單一藥物給藥時腫瘤病灶可見縮小，并且與一線治療藥物氟維司群相比顯示出明顯的抗腫瘤活性，潛在治療方式為單藥給藥或與CDK4/6抑制劑聯用。同時與新型SERD相比，ER降解率達到62%，表現出顯著優勢。

ARV-471與SERD對比[1]

2021年7月，輝瑞向Arvinas支付6.5億美元的預付款，以及潛在總額高達14億美元的里程碑付款，達成戰略性全球合作，以共同開發和商業化ARV-471。

2021年12月，ARV-471臨床I期數據在第44屆美國圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）中公布，根據3+3劑量遞增研究，通過評估劑量范圍在30mg~700mg的ARV-471在60例ER+/HER2-乳腺癌患者中的安全性、PK/PD及初步抗腫瘤活性。入組患者既往接受過CDK4/6抑制劑治療，80%接受過氟維司群治療，78%接受過既往化療。

具體研究結果主要如下：

Enrollment：ARV-471在CDK4/6抑制劑預處理的患者中顯示出抗腫瘤活性，47名入組患者的臨床受益率(CBR)為40%。

Efficacy：在38名患者中，3名患者表現出確認的部分反應(PR)，14名患者仍在持續接受治療，其中2名患者持續治療超過18個月。

Safety：ARV-471繼續表現出良好的耐受性。尚未觀察到劑量限值毒性（DLT）。在60名患者中，37%有1級治療相關不良事件（TRAE），57%有≤2級TRAE，最常見的TRAE是惡心(29%)、疲勞(20%)和嘔吐(10%)。四名患者有六次可能與ARV-471相關的3級TRAE，包括：持續1天的頭痛、單次無癥狀淀粉酶和脂肪酶升高、惡心和無癥狀QTc延長以及活檢后靜脈栓塞。靜脈栓塞患者是唯一因TRAE停用ARV-471的3級患者。因惡心TRAE導致ARV-471劑量從500mg降至400mg。

ER Degradation：在所有劑量中都可見89%的ER降解。

Pharmacokinetics：ARV-471被證明血漿暴露量呈劑量相關的增加（30mg~500mg），導致血漿穩態Cmax和AUC24超出臨床前乳腺癌模型中與腫瘤回縮有關的暴露量。

就目前數據來看，ARV-471最大的優勢就是可口服且其安全性目前最高劑量尚未觀察到DLT。在2022年，Arvinas預計啟動轉移性乳腺癌治療的3期研究，包括單一療法和聯合療法。同時也預計啟動ARV-471的另外兩項試驗，包括一項與everolimus（依維莫司）聯合治療2L/3L轉移性乳腺癌的1b期聯合試驗，以及一項用于早期乳腺癌的2期輔助療法試驗。

ARV-471臨床研究[1]

蓄勢待發，前景可期

隨著研究技術的逐步深入，針對乳腺癌藥物的PROTAC技術開發也迎來了良好的發展前景，譬如肽類PROTAC（E3連接酶配體為多肽，Compound1）[5]，但因其通透性差，細胞活性低，小分子類易被吸收的優勢便體現了出來。

Compound1

GlaxoSmithKline（GSK）于2016年報道了PROTAC化合物（Compound2），可招募IAP(theinhibitorofapoptosis)連接酶或雷洛昔芬類似物，這些化合物在濃度低于1μM時表現出50%以上的ERα降解。

Compound2

2019年由AstraZeneca開發的針對ERa的PROTAC（Compound3）基于AZD9496（一種用于ER+/HER2-晚期乳腺癌的口服SERD）的結構，發現這些分子在各種乳腺癌細胞系如MCF-7、CAMA-1和BT474中具有降解ERa的能力，表現出一定的抗腫瘤活性[4]。

Compound3

2021年7月，江蘇恒瑞公布了ARV-471的me-too藥（WO2021143822，Compound4），在CRBN配體上并環從而突破創新，其DC50在亞納摩爾級別，對MCF-7有較強抗增殖活性。

Compound4

隨著不同靶點的發現以及E3連接酶配體的拓展，使得PROTAC分子不僅體現出成藥優勢，同時也解決了結構的復雜性。在乳腺癌領域，可口服化合物ARV-471作為目前最早已進入臨床II期的重要選手，勢必引發眾多關注，從而引領該技術潮流進入蓄力發展進程之中。

參考資料：

Arvinas公司官網（www.arvinas.com）

Furr,B.J.A.,&Jordan,V.C.(1984).Thepharmacologyandclinicalusesoftamoxifen.Pharmacology&Therapeutics,25(2),127–205.

McCallum,I.,Craig,W.,&Bruce,J.(2009).Postoperativetamoxifenforductalcarcinomainsitu.CochraneDatabaseofSystematicReviews.

Lin,X.,Xiang,H.,&Luo,G.(2020).TargetingEstrogenReceptorαfordegradationwithPROTACs:APromisingApproachtoOvercomeEndocrineResistance.EuropeanJournalofMedicinalChemistry,112689.

Bargagna-MohanP,BaekSH,LeeH,etal.UseofPROTACSasmolecularprobesofangiogenesis[J].BioorgMedChemLett,2005,15:2724-2727.