引言：2021年4月，美國(guó)FDA召開(kāi)了3天的ODAC（Oncologic Drugs Advisory Committee，ODAC）會(huì)議，集中討論了有關(guān)PD-1/PD-L1抑制劑在尿路上皮癌（UC）臨床試驗(yàn)中具有爭(zhēng)議性的問(wèn)題。會(huì)后，有申辦方自愿撤回加速審批（AA）的適應(yīng)癥。ODAC，到底是怎樣的一個(gè)組織，它對(duì)FDA的評(píng)審結(jié)果會(huì)造成多大影響？

圖片來(lái)自：美國(guó)FDA官網(wǎng)

AC和ODAC

組織結(jié)構(gòu)和主要職責(zé)

藥品監(jiān)管涉及的學(xué)科眾多，隨著信息更新的加速，監(jiān)管部門(mén)也會(huì)顯得力不從心。此時(shí)，藥物咨詢(xún)委員會(huì)（Advisory Committees，AC）應(yīng)運(yùn)而生，在藥品監(jiān)管中發(fā)揮了重要的作用。國(guó)際上以美國(guó)FDA、歐洲藥品管理局（EMA）、日本藥品和醫(yī)療器械管理局（PDMA）的AC制度較為完善。

圖片來(lái)自：美國(guó)FDA官網(wǎng)

目前，美國(guó)FDA共有31個(gè)AC，由人類(lèi)藥品（human drug）、醫(yī)療設(shè)備（medical devices）、兒科（pediatric）等各中心負(fù)責(zé)管理，目的是進(jìn)一步支持FDA保護(hù)和促進(jìn)公共衛(wèi)生的使命。人類(lèi)藥品咨詢(xún)委員會(huì)（human drug advisory committees）包含了18個(gè)AC，例如：內(nèi)分泌和代謝藥物AC、心血管和腎臟藥物AC、外周和中樞神經(jīng)藥物AC等，ODAC就在其中 [1]。

圖片來(lái)自：美國(guó)FDA官網(wǎng)

每個(gè)AC一般由一名主席和若干成員組成（多為10~15人），盡可能確保他們之間的利益“相對(duì)平衡”，其中需包含一名消費(fèi)者代表、一名行業(yè)代表和一名患者代表（按需），F(xiàn)DA也可根據(jù)產(chǎn)品的需要增加相關(guān)領(lǐng)域的專(zhuān)家，一般AC每2年更新1次。

AC各成員就討論的問(wèn)題在自己的知識(shí)范圍內(nèi)做客觀公正的評(píng)價(jià)。行業(yè)代表闡述行業(yè)內(nèi)關(guān)注的各種問(wèn)題，但他們并不代表雇主，而是表達(dá)自己對(duì)這一問(wèn)題的觀點(diǎn)與看法。例如，要求某一新藥做額外的動(dòng)物試驗(yàn)是否有必要這一問(wèn)題，行業(yè)代表可能認(rèn)為其研究成本太高，現(xiàn)有的信息也不能提供足夠的成本效益支持，且這樣的研究可能導(dǎo)致產(chǎn)品的上市延遲 ^[2]。

消費(fèi)者代表是與消費(fèi)者保護(hù)組織有特定關(guān)系的技術(shù)專(zhuān)家，他們代表消費(fèi)者的利益，也可能是新產(chǎn)品的潛在受眾。患者代表通常需要具備對(duì)相關(guān)疾病的一般知識(shí)，能理解相關(guān)的專(zhuān)業(yè)材料和數(shù)據(jù)，他們也能通過(guò)自己的親身感受來(lái)提供對(duì)新產(chǎn)品的看法 ^[2]。

就以O(shè)DAC具體說(shuō)明，其由包括主席在內(nèi)的13名具有表決權(quán)的核心成員組成。成員從腫瘤學(xué)概論、兒童腫瘤學(xué)、血液腫瘤學(xué)、免疫腫瘤學(xué)、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)、以及其他相關(guān)專(zhuān)業(yè)的權(quán)威人士中挑選。除了13名有表決權(quán)的成員外，委員會(huì)可能會(huì)包含1名與行業(yè)利益相關(guān)的無(wú)表決權(quán)成員。ODAC以會(huì)議討論的方式，就藥品的安全性、有效性等存在爭(zhēng)議的問(wèn)題，為FDA提供專(zhuān)業(yè)性意見(jiàn) ^[1]。

FDA會(huì)“充分采納”AC的建議

但AC的建議并不具有法律約束力

需要說(shuō)明的是，F(xiàn)DA做決策時(shí)會(huì)采納AC的意見(jiàn)。并且，F(xiàn)DA 2007修訂法案的某些條款中指出，AC的建議將影響新藥的審批過(guò)程，事實(shí)上雙方的觀點(diǎn)也常一致。但是，AC對(duì)FDA并沒(méi)有法律約束力，F(xiàn)DA并非一定要采用AC的建議。以Aducanumab為例，今年6月7日FDA批準(zhǔn)渤健（Biogen）Aducanumab用于阿爾茲海默癥的治療，引起了包括外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物AC的強(qiáng)烈反對(duì)。

一項(xiàng)研究分析了2008年~2015年FDA共376次AC投票會(huì)，AC建議與FDA決定之間不一致的有83次（22%）。這83次不一致中，F(xiàn)DA比AC更保守的情況有62次（75%），AC更保守的情況有21次（25%）。另有一項(xiàng)研究對(duì)ODAC結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，2000年~2014年ODAC建議不予批準(zhǔn)的41個(gè)腫瘤藥物中，F(xiàn)DA最終批準(zhǔn)了其中7個(gè)（17%） ^[3]。

2020年8月，一項(xiàng)回顧性研究分析了ODAC建議和FDA決定存在不一致背后的原因，整理了2009年~2019年FDA官網(wǎng)公開(kāi)的ODAC會(huì)議記錄，共選出6個(gè)實(shí)例，涉及的腫瘤產(chǎn)品包括：selinexor，panobinostat，olaparib（奧拉帕利），hexaminolevulinate hydrochloride，erlotinib（厄洛替尼）和peginterferon alfa-2b ^[3]。我們就以厄洛替尼（特羅凱）為例，來(lái)看ODAC和FDA不一致的觀點(diǎn)在哪里。

針對(duì)厄洛替尼的SATURN研究

ODAC提出的靈魂拷問(wèn)

厄洛替尼是OSI制藥與基因泰克（羅氏）合作開(kāi)發(fā)的口服EGFR抑制劑。2009年提交的適應(yīng)癥是一線(xiàn)含鉑化療后未進(jìn)展（包括疾病穩(wěn)定）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線(xiàn)單藥維持治療。適應(yīng)癥的申請(qǐng)基于SATURN研究 ^[4]，一項(xiàng)全球、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，研究獲得FDA的特殊方案評(píng)估（SPA）機(jī)制。

SATURN研究納入了889名一線(xiàn)含鉑化療后未進(jìn)展的IIIb/IV期NSCLC患者，隨機(jī)接受厄洛替尼或安慰劑。重要的是化療結(jié)束后馬上開(kāi)始厄洛替尼維持治療，而不是等到疾病進(jìn)展后再使用。研究的主要終點(diǎn)是總?cè)巳汉鸵庀蛐灾委煟↖TT）人群的PFS，以及EGFR陽(yáng)性患者的PFS。次要終點(diǎn)是ITT人群和EGFR陽(yáng)性患者的OS，以及EGFR陰性患者的PFS和OS。

研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，ITT人群中厄洛替尼組PFS值的HR=0.71（P＜0.0001），EGFR陽(yáng)性者的HR=0.69（P＜0.0001）。研究也達(dá)到了次要終點(diǎn)，ITT人群中厄洛替尼組OS值的HR=0.81（P=0.0088），EGFR陽(yáng)性者的HR=0.77（P=0.0063）；但是在EGFR陰性者中，PFS和OS均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖：SATURN研究ITT人群中，厄洛替尼組和EGFR陽(yáng)性者的OS值。圖片來(lái)自：Lancet Oncol. 2010; 11(6): 521-9.

ODAC會(huì)議討論 ^[5]（2009年12月召開(kāi)）的主要問(wèn)題有兩個(gè)：1、該研究設(shè)計(jì)不能證明一線(xiàn)化療后馬上開(kāi)始使用厄洛替尼較出現(xiàn)進(jìn)展后再使用厄洛替尼更優(yōu)。2.研究結(jié)果顯示的維持治療組OS改善不顯著。ODAC的投票結(jié)果為：1票同意，12票反對(duì)。

FDA總結(jié)了ODAC提出的6個(gè)主要問(wèn)題^[5]：1、OS才是評(píng)價(jià)臨床獲益的終點(diǎn)，而不是PFS。2、針對(duì)化療后進(jìn)展的患者（作為對(duì)照組）給與相應(yīng)的維持治療藥物，這才能證明維持治療優(yōu)于延遲治療（研究中僅有小部分對(duì)照組患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展后接受了EGFR-TKI治療）。3、重要亞組（EGFR陰性患者和鱗癌患者）的OS獲益尚不明確。4、與PFS相比，EGFR陽(yáng)性患者的OS結(jié)果令人失望（差異較大）。5、考慮其他治療方案，使用培美曲塞維持治療，或者疾病進(jìn)展后使用厄洛替尼、多西他賽、培美曲塞單藥治療，療效可能優(yōu)于厄洛替尼維持治療。6、EGFR免疫組化（IHC）試劑盒和EGFR突變?cè)噭┖械馁|(zhì)控問(wèn)題，前者結(jié)果可能存在差異，后者未得到FDA批準(zhǔn)。

再來(lái)看ODAC中投同意票的考量 ^[5]：1、臨床終點(diǎn)方面：FDA和申請(qǐng)方就試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行過(guò)充分的溝通。最終試驗(yàn)達(dá)到了申請(qǐng)方預(yù)設(shè)的、且FDA認(rèn)同是合理的研究終點(diǎn)。FDA和申請(qǐng)方就OS終點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行過(guò)討論，但申請(qǐng)方考慮后續(xù)治療結(jié)果可能會(huì)產(chǎn)生混淆效應(yīng)，故繼續(xù)選擇PFS作為主要終點(diǎn)。2、臨床評(píng)估方面：進(jìn)行藥物維持治療前，臨床醫(yī)生會(huì)對(duì)患者進(jìn)行仔細(xì)的評(píng)估，避免患者接受不合理的治療。在疾病穩(wěn)定期批準(zhǔn)合理的維持治療方案不會(huì)對(duì)患者造成傷害。

盡管ODAC表示反對(duì)，但是厄洛替尼于2010年4月16日獲得FDA批準(zhǔn)。值得注意的是，這是在提交申請(qǐng)的13個(gè)月后被批準(zhǔn)的，批準(zhǔn)的用詞中也沒(méi)有包括申請(qǐng)者希望的“一線(xiàn)（first-line）”資格。非常重要的是，SATURN研究是厄洛替尼新藥申請(qǐng)（NDA）加速批準(zhǔn)（AA）的批準(zhǔn)后承諾（post-approval commitment）。雖然FDA批準(zhǔn)了該適應(yīng)癥，伴隨而來(lái)的是另一項(xiàng)上市后承諾（post-marketing commitment），要求進(jìn)行一項(xiàng)額外的NSCLC隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將厄洛替尼維持治療和進(jìn)展后治療進(jìn)行對(duì)比，且主要終點(diǎn)是OS，以回答之前所質(zhì)疑的問(wèn)題。

ODAC是FDA確保科學(xué)性和公平性的重要助力

ODAC和FDA不一致的情況并不多見(jiàn)。總體來(lái)說(shuō)，當(dāng)ODAC較為保守時(shí)，藥物新的作用機(jī)制的價(jià)值、為患者提供新的治療選擇、以及監(jiān)管的先例可能是影響FDA決策的重要因素。在這種情況下，F(xiàn)DA通常會(huì)要求申請(qǐng)者提交額外的數(shù)據(jù)，而這些數(shù)據(jù)將影響FDA的最終決定。ODAC“反對(duì)”卻仍獲批準(zhǔn)的治療方案，常為具有新的作用機(jī)制，能為難治性患者提供治療選擇的藥物。因此，明確未被滿(mǎn)足治療需求的患者群體，這對(duì)申請(qǐng)方來(lái)說(shuō)十分重要 ^[3]。

當(dāng)FDA較為保守時(shí)，可能更多考慮臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、試驗(yàn)終點(diǎn)、數(shù)據(jù)的完整性。與FDA維護(hù)患者安全性的目標(biāo)一致，藥物毒性是影響ODAC討論結(jié)果的重要因素，也是影響FDA最終決定的重要因素。FDA根據(jù)ODAC討論，能更好地理解復(fù)雜的治療問(wèn)題并作出監(jiān)管決策。隨著腫瘤治療方式和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的快速發(fā)展，這種模式變得越來(lái)越重要 ^[3]。

參考文獻(xiàn)

1. https://www.fda.gov/advisory-committees

2. 美國(guó)FDA對(duì)藥品專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì)的管理及對(duì)我國(guó)的啟示. 中國(guó)藥事. 2009; 23(3): 303-306.

3. Ther Innov Regul Sci. 2021; 55(1): 98-110.

4. Lancet Oncol. 2010; 11(6): 521-9.

5. US Food and Drug Administration (FDA). Transcript for the December 16, 2009 Meeting of the Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC). 2009b