當(dāng)下腫瘤治療的諸多細(xì)分領(lǐng)域中，“街上最靚的仔”無疑是免疫治療。盡管如此，靶向細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān)蛋白的策略仍然聚焦了較高的人氣。該領(lǐng)域近十余年來取得了諸多進(jìn)展，得到臨床廣泛認(rèn)可，其中諸如明星靶點(diǎn)CDK4/6等，相關(guān)賽道已然十分擁擠。Aurora A作為細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān)靶點(diǎn)中的后起之秀，近年來也正在吸引越來越多的目光。

Aurora家族：深度掌控細(xì)胞分裂的周期進(jìn)程

Aurora激酶家族成員，主要包括Aurora A、Aurora B和Aurora C。Aurora家族蛋白深度參與細(xì)胞有絲分裂的調(diào)控，其功能的喪失會(huì)影響細(xì)胞的正常分裂，包括影響胚胎發(fā)育的過程。自然而然，在硬幣的另一面，如果這類蛋白表達(dá)過于活躍，會(huì)引起細(xì)胞分裂的失控，而這正是癌細(xì)胞的典型特性。事實(shí)上，在諸多癌癥的研究中，包括乳腺癌、卵巢癌、胃癌等，都有發(fā)現(xiàn)Aurora家族蛋白高表達(dá)的現(xiàn)象，使得業(yè)界開始嘗試開發(fā)靶向該類蛋白的抗腫瘤藥物。

Aurora A是該蛋白家族的重要成員。正常情況下，Aurora A是在有絲分裂的G2/M期發(fā)揮作用，影響中心粒成熟、紡錘體形成等過程。Aurora A從細(xì)胞分裂的S Phase開始階段定位于復(fù)制的中心粒，隨后被上游信號(hào)激活，招募一系列成員，包括γ-tubulin等，啟動(dòng)細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂，并在G2/M轉(zhuǎn)換階段達(dá)到表達(dá)量和活性最高。有絲分裂期間遷移到紡錘體微管的兩極，在分裂完成后移動(dòng)到核周腔。有絲分裂末期，Aurora A會(huì)被降解，直至新一輪細(xì)胞分裂啟動(dòng)。

諸多癌癥中都觀察到了Aurora A的過表達(dá)或突變現(xiàn)象，并且被認(rèn)為與細(xì)胞癌變密切相關(guān)。作為激酶，Aurora A可以通過磷酸化調(diào)控多種起到抑癌作用的蛋白，包括P53和BRAC2等關(guān)鍵角色。Aurora A通過磷酸化Ser215和Ser315位點(diǎn)，抑制P53轉(zhuǎn)錄活性并增加降解，并且在乳腺癌、卵巢癌等癌種中被發(fā)現(xiàn)抑制BRAC2表達(dá)。Aurora同時(shí)還能作用于諸多凋亡相關(guān)蛋白，包括上調(diào)抗凋亡的Bcl-2、MCL- 1，以及下調(diào)促凋亡Bax、Bin、PUMA，甚至通過抑制細(xì)胞色素C的釋放從而抑制凋亡小體的形成。在正常細(xì)胞癌變的EMT過程中，Aurora A被認(rèn)為會(huì)下調(diào)E-cadherin 和β-catenin，增強(qiáng)MMP-2、MMP7\MMP-10等相關(guān)蛋白表達(dá)，降解胞外基質(zhì)蛋白，刺激細(xì)胞遷移和分裂。

臨床開發(fā)策略：Aurora A抑制劑守正出奇

由于Aurora B/C失活的表型處于Aurora A上位，非選擇性Aurora激酶抑制劑引起的更多是引起Aurora B/C被抑制的表型。相較而言，選擇性抑制Aurora A被認(rèn)為在臨床安全性方面有更好的潛力。

迄今為止，全球尚無Aurora A選擇性抑制劑獲批上市。作為全球開發(fā)最快的Aurora A抑制劑，Alisertib（MLN8237）是武田在收購Millennium Pharmaceuticals后獲得，目前仍在針對(duì)惡性間皮瘤開展臨床研究。近年，Aurora A抑制劑再次贏得了其他制藥巨頭的青睞，禮來在2018年5月以1.1億美元首付款和4.65億美元監(jiān)管銷售里程金的方式收購AurKa Pharma公司，獲得了后者當(dāng)時(shí)處于I期階段的Aurora A激酶抑制劑AK01（LY3295668），正在開展聯(lián)合奧希替尼治療晚期轉(zhuǎn)移EGFR突變非磷NSCLC的臨床研究。不過，歐美國家開發(fā)進(jìn)度較快的Aurora A抑制劑基本都沒有在中國申報(bào)，目前看來僅有CASI的多激酶抑制劑ENMD-2076在中國開展II期研究。

針對(duì)Aurora A靶點(diǎn)開發(fā)新藥的國內(nèi)公司同樣稀缺。藥捷安康的TT-00420已經(jīng)在美國開始了臨床Ⅱ期研究，在中國也同步開展了I期研究；捷思英達(dá)通過其子公司Vitrac Therapeutics從日本腫瘤藥物公司Taiho Pharmaceutical引進(jìn)了Aurora A抑制劑TAS-119（VIC-1911）在腫瘤領(lǐng)域的全球獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。除此之外，加科思和藥石旗下的天易生物以及微境生物聯(lián)合君實(shí)生物都在開展Aurora A抑制劑的臨床前研究。

全球在研Aurora A項(xiàng)目

臨床開發(fā)策略方面，盡管Aurora A抑制劑在諸多適應(yīng)癥都有機(jī)會(huì)，不過對(duì)創(chuàng)新藥的開發(fā)而言，選擇何種適應(yīng)癥除了科學(xué)基礎(chǔ)外，還要把未滿足的臨床需求、競(jìng)爭(zhēng)格局、患者群體規(guī)模等諸多要素納入考量，這也對(duì)生物技術(shù)公司針對(duì)Aurora A抑制劑的差異化定位和臨床開發(fā)策略提出了挑戰(zhàn)。

除單藥治療外，近年來，越來越多的研究證明Aurora A抑制劑在聯(lián)合治療方面也有較大拓展空間。比如，RB1缺失突變是CDK4/6抑制劑耐藥的一個(gè)關(guān)鍵誘因。研究人員發(fā)現(xiàn)，使用Aurora A抑制劑LY3295668 可以針對(duì)RB1缺失突變的乳腺癌患者發(fā)揮“合成致死”作用，解決CDK4/6抑制劑耐藥問題。Aurora A的活化與EGFR TKI治療的獲得性耐藥有關(guān)，如果解除Aurora A的作用還可以恢復(fù)耐藥腫瘤細(xì)胞對(duì)EGFR TKI的敏感性。因此EGFR TKI作為一線療法與Aurora A抑制劑與聯(lián)用預(yù)期還可以發(fā)揮更大的療效。此外，由于Aurora A還被發(fā)現(xiàn)深度參與DNA損傷修復(fù)的應(yīng)答，諸如拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、鉑類藥物等通過引起DNA損傷殺傷腫瘤細(xì)胞的化療藥物，都在嘗試通過與Aurora A抑制劑聯(lián)用，實(shí)現(xiàn)更好的療效。

總之，目前Auror A抑制劑在研的適應(yīng)癥絕大多數(shù)是聚焦腫瘤，并且以實(shí)體瘤為主。因此，在臨床開發(fā)策略上，如何真正滿足臨床需求，并根據(jù)最新的研究進(jìn)展進(jìn)行差異化定位，而不是盲目跟風(fēng)，對(duì)于最終的產(chǎn)品商業(yè)化競(jìng)爭(zhēng)也將尤為重要。如此，也才算得上Auror A抑制劑的“守正出奇”了。

KRAS突變腫瘤：Aurora A抑制劑別有洞天

眾所周知，RAS是人類腫瘤中最先被鑒定出來的致癌基因，也是存在最為廣泛的致癌性突變基因之一。RAS發(fā)現(xiàn)至今已超過40年，目前已知的成員包括KRAS、NRAS和HRAS，一度被認(rèn)為是“不可成藥”靶點(diǎn)。其中，KRAS突變最為常見，大約占85%。在肺癌、結(jié)腸癌等瘤種中，廣泛存在KRAS，是一種預(yù)后不良的生物標(biāo)志物突變。2021年，KRAS G12C迎來突破，Lumakras(sotorasib，AMG510)成為KRAS家族首個(gè)并且是唯一的靶向小分子抑制劑。

來源：Mirati官網(wǎng)

雖然，Sotorasib的上市解決了KRAS G12C突變腫瘤此前沒有直接靶向藥物可用的窘境，也打破了KRAS“不可成藥”魔咒；然而，臨床需求卻未完全滿足。以Sotorasib為代表的一類KRAS G12C抑制劑，包括計(jì)劃提交上市申請(qǐng)的Adagrasib (MRTX849)，臨床療效往往不能持久。數(shù)據(jù)顯示，Sotorasib在二線治療NSCLC的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為6.3個(gè)月，Adagrasib治療的mPFS為4.6（STK11 wt）, mOS為13.6個(gè)月。

通常，KRAS 蛋白在結(jié)合GTP的激活狀態(tài)（ON）與結(jié)合GDP的失活狀態(tài)（OFF）之間循環(huán)轉(zhuǎn)換，激活態(tài)KRAS才是調(diào)節(jié)下游信號(hào)級(jí)聯(lián)，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、存活和轉(zhuǎn)移的活性狀態(tài)。然而，目前上市的Sotorasib和臨床抑制劑都屬于KRAS-GDP抑制劑，即結(jié)合在KRAS G12C失活狀態(tài)。

來源：安進(jìn)官網(wǎng)

作為“迂回”策略的KRAS G12C抑制劑，Sotorasib和Adagrasib卻沒有實(shí)現(xiàn)靶標(biāo)的100%占有率，也就造成了治療后僅一些癌細(xì)胞被隔離在具有低KRAS活性的靜止?fàn)顟B(tài)，而其他癌細(xì)胞則繞過這種效應(yīng)恢復(fù)增殖。其次，KRAS蛋白的二次突變或擴(kuò)增、組織學(xué)轉(zhuǎn)化等機(jī)制，再次造成癌細(xì)胞對(duì)KRAS G12C抑制劑的獲得性耐藥。此外，其他信號(hào)通路的激活或“助紂為虐”也造成了KRAS G12C抑制劑的效力低下。由此，在外因和內(nèi)因共同的加權(quán)導(dǎo)致耐藥后，如何進(jìn)一步提高KRAS G12C抑制劑的臨床療效，將成為迫切需要解決的問題。

Aurora A就是外因之一。有研究顯示，Aurora A可以將新表達(dá)的KRAS G12C蛋白維持在活性GTP結(jié)合形式（Active ON），從而使KRAS（G12C）-GDP類抑制劑（如Sotorasib，Adagrasib）臨床活性消失。不過，當(dāng)Aurora A抑制劑和KRAS G12C抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，又能夠恢復(fù)對(duì)KRAS（G12C）-GDP類藥物的敏感，再次實(shí)現(xiàn)臨床活性。

在2021年4月舉行的AACR會(huì)議上，禮來公布了新一代KRAS G12C抑制劑LY3537982的臨床前數(shù)據(jù)。就數(shù)據(jù)而言，LY3537982針對(duì)KRAS G12C突變癌細(xì)胞的抑制活性和靶標(biāo)占有率都得到極大提升，特別是NSCLC細(xì)胞H358。然而，在H358動(dòng)物模型中，LY3537982單藥治療僅顯示了差強(qiáng)人意的臨床活性，當(dāng)與Aurora A等抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，LY3537982則顯示了強(qiáng)大的腫瘤生長(zhǎng)抑制。

國內(nèi)，捷思英達(dá)也開展了Aurora A抑制劑與KRAS G12C抑制劑聯(lián)合治療的臨床前研究。在2021年10月召開的AACR-NCI-EORTC分子靶標(biāo)和癌癥治療國際會(huì)議上，耶魯大學(xué)癌癥中心醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)科學(xué)家Jong Woo Lee博士報(bào)告了VIC-1911聯(lián)合Sotorasib或WEE1 抑制劑adavosertib治療Sotorasib耐藥 KRAS G12C突變肺癌的臨床前數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，相較于Sotorasib敏感癌細(xì)胞，VIC-1911聯(lián)合Sotorasib在抗性癌細(xì)胞中增加了腫瘤細(xì)胞死亡，表明 AURKA 抑制有助于克服Sotorasib抗性。此外，AURKA和WEE1的聯(lián)合抑制也誘導(dǎo)了Sotorasib獲得性耐藥KRAS突變肺癌細(xì)胞的死亡協(xié)同增加，以及KRAS/TP53突變肺癌異種移植模型中的協(xié)同腫瘤控制。

結(jié)語

Aurora A抑制劑與KRAS G12C的研究進(jìn)展為該疾病的治療帶來了新的治療策略，也為拓展Aurora A抑制劑的臨床應(yīng)用提供了全新的方向。當(dāng)下中國的創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域，傳統(tǒng)的fast follow策略，由于競(jìng)爭(zhēng)不斷加劇也造成了機(jī)會(huì)時(shí)間窗口的持續(xù)收窄，許多新靶點(diǎn)都會(huì)迅速演變成紅海戰(zhàn)場(chǎng)。如何在快速跟進(jìn)國際創(chuàng)新前沿靶點(diǎn)的同時(shí)，既能較好地平衡風(fēng)險(xiǎn)，又可以實(shí)現(xiàn)差異化的開發(fā)策略，更需要深思熟慮。或許，將Aurora A抑制劑在KRAS聯(lián)合治療的方向上進(jìn)行拓展，可以成為一種差異化的臨床開發(fā)策略。

參考文獻(xiàn)

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