作者：JOJO

近年來，一批成立較早的國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)逐漸進(jìn)入收獲期，一些新的技術(shù)手段也相繼邁入成熟的收獲階段。以康寧杰瑞為例，今年11月，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）通過優(yōu)先審評審批程序附條件批準(zhǔn)由康寧杰瑞、先聲藥業(yè)、思路迪醫(yī)藥共同合作的重組人源化PD-L1單域抗體恩沃利單抗注射液上市，成為我國首個國產(chǎn)PD-L1抑制劑，同時也是全球首個皮下注射PD--（L）1抑制劑。

隨著國內(nèi)生物醫(yī)藥的競爭愈發(fā)激烈，差異化成為了一個藥企未來5~10年競爭力的重要衡量指標(biāo)。

從官網(wǎng)資料發(fā)現(xiàn)，康寧杰瑞依托具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新技術(shù)平臺，已開發(fā)出了一系列所具有高度差異化優(yōu)勢的自研產(chǎn)品。

康寧杰瑞目前擁有的管線數(shù)量達(dá)到15種，由腫瘤單克隆抗體、雙特異性抗體及一種新型冠狀病毒多功能抗體組成，具備best-in-class或first-in-class潛質(zhì)。

圖片來源：康寧杰瑞官網(wǎng)

重兵雙抗

一重磅產(chǎn)品有望2022年申報BLA

康寧杰瑞在雙抗領(lǐng)域的布局可以追溯到2009年，是國內(nèi)較早進(jìn)行雙抗產(chǎn)品開發(fā)的公司之一。目前除已獲批上市的恩沃利單抗外，KN046、KN026也是其臨床進(jìn)展最快的兩款產(chǎn)品。

KN046：PD-L1/CTLA-4雙抗

KN046是康寧杰瑞自主研發(fā)的PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體，其創(chuàng)新設(shè)計包括：采用機制不同的CTLA-4與PD-L1單域抗體融合組成；可靶向富集于PD-L1高表達(dá)的腫瘤微環(huán)境及清除抑制腫瘤免疫的Treg。

目前，該藥在澳大利亞、美國和中國已開展覆蓋非小細(xì)胞肺癌、胸腺癌、胰腺癌、肝癌、食管鱗癌、三陰乳腺癌等10余種腫瘤的近20項不同階段臨床試驗，試驗結(jié)果顯示患者獲得生存獲益的優(yōu)勢。美國FDA基于在澳大利亞和中國取得的臨床試驗結(jié)果，批準(zhǔn)KN046在美國直接進(jìn)入2期臨床試驗，并于2020年9月授予KN046用于治療胸腺上皮腫瘤的孤兒藥資格。目前KN046四個注冊臨床試驗正在進(jìn)行中，有望在2022年上半年在中國提交KN046的首個生物制品許可申請（BLA）。

KN026：HER2雙抗

KN026是康寧杰瑞采用具有自主知識產(chǎn)權(quán)Fc異二聚體平臺技術(shù)(CRIB)開發(fā)的HER2雙特異性抗體，可同時結(jié)合HER2的兩個非重疊表位，導(dǎo)致HER2信號阻斷，優(yōu)于曲妥珠單抗或者帕妥珠單抗單用，達(dá)到曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)用的效果，如展示出更高的親和力，在HER2陽性腫瘤細(xì)胞株中具備優(yōu)效的腫瘤抑制作用。同時，KN026對 HER2中低表達(dá)腫瘤和曲妥珠單抗抗性細(xì)胞株也有抑制作用。

KN026已于2018年分別獲得中國NMPA和美國FDA的批準(zhǔn)，目前正在中國開展多項1/2期臨床試驗，同時在美國推進(jìn)1期臨床試驗。據(jù)其1期臨床試驗結(jié)果表明，KN026具有良好的耐受性和安全性，在多線抗HER2治療后進(jìn)展的HER2陽性乳腺癌患者中仍然表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。

2021年8月，康寧杰瑞與石藥集團(tuán)全資附屬公司津曼特生物就KN026簽訂了在中國內(nèi)地的開發(fā)及商業(yè)化授權(quán)協(xié)議，交易總價為10億人民幣。根據(jù)協(xié)議條款，津曼特生物將獲得KN026在中國內(nèi)地（不包括香港、澳門及臺灣地區(qū)）在乳腺癌、胃癌適應(yīng)癥上的排他性開發(fā)與獨占性商業(yè)化許可權(quán)。

值得一提的是，在2022年1月13日，康寧杰瑞宣布， KN026與KN046聯(lián)合療法在中國開展的一項2期臨床研究順利完成全部患者入組，旨在評估該聯(lián)合療法治療HER2陽性實體瘤的有效性和安全性，預(yù)計將于2022年第二季度進(jìn)行期中分析。

KN052：PD-L1/OX40雙抗

康寧杰瑞第三款雙抗產(chǎn)品KN052已獲得NMPA受理的臨床試驗申請。這是一款靶向PD-L1/OX40的納米雙抗，其中OX40激動劑抗體為Fab形式，選用丁孚靶點的DF004，PD-L1則采用納米抗體。這也是國內(nèi)首款OX40雙抗。據(jù)了解，針對OX40靶點的藥物，目前全球尚未有獲批上市，但這一靶點已經(jīng)吸引了輝瑞、BMS、阿斯利康、武田等多家公司布局，國內(nèi)也有恒瑞、信達(dá)、麗珠等公司關(guān)注。

差異化布局多條賽道

ADC、新冠中和雙抗..多點開花

除了雙抗外，康寧杰瑞還有差異化的布局了多條藥物研發(fā)賽道。例如，融合蛋白KN019、抗凝藥物KN060、HER2 抗體偶練藥物（ADC）JSKN003，以及新冠中和雙特異抗體KN062。

KN019：重組人CTLA-4變體Fc融合蛋白

KN019是一款基于CTLA-4的免疫抑制劑融合蛋白注射液，為belatacept的生物類似藥，作用于CD80/CD86阻止T細(xì)胞的激活，用于預(yù)防接受腎移植的成年患者器官排異反應(yīng)。目前已在中國完成治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的2期試驗患者入組。未來也有計劃拓展到其他自體免疫疾病（包括腫瘤免疫治療引起的免疫疾病）。

KN060：抗凝藥物

早先，康寧杰瑞叫“康凝杰瑞”，這個“凝”是凝血的凝，康寧杰瑞原本是為血友病患者而誕生的。目前其在研的KN060是一款靶向FXLa的單域抗體，屬于抗凝藥物。FXLa是參與促凝血反應(yīng)的關(guān)鍵因子，被認(rèn)為是抗凝藥物研究的重要靶點。目前，全球已有多款FXIa抑制劑處于不同的研究開發(fā)階段，擬適應(yīng)癥以血栓類疾病為主。

JSKN003：HER2 ADC

JSKN003是一款靶向HER2的ADC藥物，國際上同類藥物為第一三共的DS-8201。目前JSKN003在設(shè)計上安全性優(yōu)于競品，且藥效穩(wěn)定，有望成為better-in-class。在2021年6月，該藥完成了藥效驗證以及工藝開發(fā)。

KN062：新冠中和雙抗

KN062是康寧杰瑞與中科院上海巴斯德研究所合作開發(fā)的新冠中和抗體。據(jù)康寧杰瑞2020年6月10日的公告，針對病毒表面蛋白的中和抗體能夠高效地抑制病毒粘附和進(jìn)入目的細(xì)胞從而阻斷病毒感染，因此被認(rèn)為可用于新冠病毒感染患者的保護(hù)或治療。其中優(yōu)化的混合抗體方案具有協(xié)同增效作用而提高抗體的治療效果，同時可防止新冠病毒變異導(dǎo)致的逃逸，并最大限度地降低“抗體依賴的增強作用”風(fēng)險。

結(jié)語

如果說，PD-1單抗開啟了腫瘤免疫治療1.0時代。那么，雙抗就是即將引領(lǐng)腫瘤免疫治療2.0時代的“硬通貨”。目前已實現(xiàn)首款產(chǎn)品商業(yè)化的康寧杰瑞，如何在未來激烈競爭中守住雙抗先發(fā)地位成為重要看點。另外，多條差異化管線的布局，如何在臨床上兌現(xiàn)價值以及將創(chuàng)新與國際化接軌，也備受關(guān)注。