身體傷害和神經(jīng)退行性疾病往往給中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）帶來不可逆轉(zhuǎn)的損傷并且導(dǎo)致功能喪失。在哺乳動(dòng)物中，這種功能喪失的原因是由于成年的CNS神經(jīng)元無法再生。近年來，科學(xué)家們?cè)诎l(fā)現(xiàn)導(dǎo)致再生失敗的分子和細(xì)胞機(jī)制方面取得了顯著的進(jìn)步，然而在促進(jìn)神經(jīng)再生方面，所有策略尚不能帶來完全或者接近正常的神經(jīng)通路恢復(fù)。近日，頂尖科學(xué)期刊《細(xì)胞》上發(fā)表的一篇綜述對(duì)CNS再生的當(dāng)前理解進(jìn)行了盤點(diǎn)，并且指出了未來臨床研究的潛在方向。

今天的這篇文章里，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將與讀者分享這一綜述中的部分精彩內(nèi)容。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)再生潛力的區(qū)別

提到再生，我們可能都聽說過有些爬行動(dòng)物和兩棲動(dòng)物驚人的再生潛力，比如蜥蜴和蠑螈能夠再生切除的肢體或者尾巴，并且完全恢復(fù)正常的運(yùn)動(dòng)功能。在哺乳動(dòng)物中，外周神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）的神經(jīng)元雖然沒有像爬行動(dòng)物和兩棲動(dòng)物那么強(qiáng)的再生能力，但是也具有一定程度的再生潛力。以往的研究指出，即使在成年哺乳動(dòng)物中，脊髓神經(jīng)元支配肌肉的外周神經(jīng)在受到損傷后可以再生并且重新與肌肉產(chǎn)生連接。然而，CNS的神經(jīng)元?jiǎng)t沒有這種再生能力。它們之間有什么區(qū)別？

一個(gè)重要的區(qū)別是在哺乳動(dòng)物中，PNS和CNS對(duì)損傷的反應(yīng)大不相同。在PNS損傷發(fā)生后，生成外周髓鞘的施萬細(xì)胞（Schwann Cells）會(huì)產(chǎn)生積極清除損傷產(chǎn)生的破損組織和碎片的作用。此外，PNS神經(jīng)元損傷后激發(fā)的重編程也會(huì)幫助神經(jīng)元的再生。在PNS神經(jīng)元中，mTOR和STAT3等信號(hào)通路的激活均增強(qiáng)外周神經(jīng)的再生。

CNS神經(jīng)元的再生也受到轉(zhuǎn)錄程序和促生長信號(hào)通路等細(xì)胞內(nèi)在因素，以及受損的軸突在環(huán)境中遇到的分子和細(xì)胞等外在因素的影響。下面，我們來看一看調(diào)節(jié)CNS神經(jīng)元再生的內(nèi)在和外在因素。

調(diào)節(jié)CNS再生的內(nèi)在因素

受損傷的CNS神經(jīng)元再生的第一步是生成一個(gè)生長錐（growth cone，下圖A）。再生神經(jīng)元的生長錐有點(diǎn)像一個(gè)手掌，像指頭一樣的突起是絲足，它們對(duì)生長錐感知周圍的環(huán)境，并且向目標(biāo)前進(jìn)至關(guān)重要（下圖B）。

圖片來源：參考資料[1]

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，如果將背根神經(jīng)節(jié)（DRG）細(xì)胞投射向CNS的分支切斷，大約三分之一受損的軸突會(huì)在兩天內(nèi)生成生長錐并開始再生。這代表著CNS軸突的最初再生反應(yīng)（雖然它的持續(xù)時(shí)間不長）。而大部分CNS軸突在遇到環(huán)境中的蛋白聚糖后，形成了名為收縮球（retraction bulb）的結(jié)構(gòu)，這一結(jié)構(gòu)不會(huì)繼續(xù)生長。

研究顯示，生長錐中微管結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定和紊亂會(huì)導(dǎo)致生長錐變成收縮球，而使用一款FDA批準(zhǔn)的藥物epothilone B能夠逆轉(zhuǎn)這一效果，特異性敲除名為RhoA的GTP酶也能起到同樣的作用。

成熟CNS神經(jīng)元會(huì)下調(diào)在發(fā)育過程中的多個(gè)轉(zhuǎn)錄程序，因而限制了它們的再生潛力。比如，調(diào)節(jié)mTOR的信號(hào)通路在新生CNS神經(jīng)元中增強(qiáng)細(xì)胞的生存、生長、代謝和蛋白合成。然而在成年CNS神經(jīng)元中，mTOR的負(fù)面調(diào)節(jié)因子PTEN的活性顯著降低mTOR信號(hào)水平。已有實(shí)驗(yàn)顯示，調(diào)節(jié)mTOR信號(hào)通路是一種促進(jìn)軸突生長和細(xì)胞生存的有力方式，在視覺和脊柱CNS損傷模型中都獲得了可喜的結(jié)果。

mTOR信號(hào)通路之外，調(diào)節(jié)Sox11、KLF等轉(zhuǎn)錄因子的活性也可以激活促進(jìn)生長的因素。

調(diào)節(jié)CNS再生的外在因素

調(diào)節(jié)CNS再生的主要外在因素來自受損軸突的髓鞘碎片，以及由星狀細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、源于血循環(huán)的免疫細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)在損傷處生成的膠質(zhì)瘢痕（glial scar）。中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外周神經(jīng)系統(tǒng)的重要不同之處在于中樞神經(jīng)的髓鞘是由少突膠質(zhì)細(xì)胞（oligodendrocyte）生成的。少突膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)受損之后并不會(huì)像PNS的施萬細(xì)胞一樣吞噬并清除髓鞘碎片。而且在CNS中，小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬髓鞘碎片的能力也不如巨噬細(xì)胞。這導(dǎo)致髓鞘碎片無法從損傷處清除，給神經(jīng)再生設(shè)立了障礙。

另一個(gè)被認(rèn)為阻礙CNS再生的障礙是在損傷處形成的膠質(zhì)瘢痕。早期研究顯示膠質(zhì)瘢痕表達(dá)大量抑制神經(jīng)生長的分子，包括硫酸軟骨素蛋白聚糖（CSPG），信號(hào)素3A和肝配蛋白B等等。然而，并不是所有在膠質(zhì)瘢痕中發(fā)現(xiàn)的分子都對(duì)軸突生長產(chǎn)生抑制作用，有些糖胺聚糖支鏈反而能夠促進(jìn)軸突的生長。對(duì)膠質(zhì)瘢痕中細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組研究發(fā)現(xiàn)多種允許神經(jīng)再生的分子。這些研究綜合起來顯示，膠質(zhì)瘢痕并不是一個(gè)完全抑制性環(huán)境，而是由允許神經(jīng)再生的信號(hào)和抑制神經(jīng)再生的信號(hào)構(gòu)成的復(fù)雜環(huán)境。再生的軸突必須穿越這個(gè)復(fù)雜環(huán)境才能夠達(dá)到目的地。

促進(jìn)CNS再生的策略

作者表示，一些有希望的研究表明，在脊髓損傷之后調(diào)節(jié)內(nèi)在和外在因素可以促進(jìn)軸突再生。比如，增強(qiáng)mTOR活性和神經(jīng)元的電活動(dòng)可以促進(jìn)軸突再生并且穿越受傷部位。通過神經(jīng)干細(xì)胞移植或者過度表達(dá)Oct4、Sox2、和KLF4轉(zhuǎn)錄因子，可以將成熟的神經(jīng)元重新編程為與發(fā)育時(shí)期類似的狀態(tài)，從而促進(jìn)軸突的再生和功能的恢復(fù)。

▲促進(jìn)神經(jīng)再生的策略（圖片來源：參考資料[1]）

此外，從恢復(fù)功能的角度來看，另一種策略是通過生長因子或者導(dǎo)向分子，誘使未受到損傷的神經(jīng)干生長旁支（collaterals branch），這些旁支可以繞過受到損傷的部分，與遠(yuǎn)端的神經(jīng)元產(chǎn)生新的突觸連接，從而促進(jìn)功能的恢復(fù)。大多數(shù)現(xiàn)實(shí)中的神經(jīng)損傷會(huì)保留一部分不受傷害的神經(jīng)元和軸突，因此，如何保護(hù)這些殘留的神經(jīng)元并且最大化它們恢復(fù)功能的潛力是目前急需解決的問題。

已有研究顯示，促進(jìn)軸突旁支的生長可以在脊髓損傷的動(dòng)物中促進(jìn)運(yùn)動(dòng)回路的功能恢復(fù)。這一策略的潛在缺陷是持續(xù)上調(diào)促進(jìn)生長的信號(hào)可能導(dǎo)致豐富但是不正常的旁支生長，這不見得有利于構(gòu)建可以恢復(fù)功能的神經(jīng)回路。

▲脊髓受損后受傷神經(jīng)的再生（綠色）和未受傷神經(jīng)的旁支生長（箭頭指示處）（圖片來源：參考資料[1]）

結(jié)語

作者指出，當(dāng)考慮這些策略在治療人類患者的潛力時(shí)，需要注意的一個(gè)問題是上調(diào)通常只在發(fā)育早期活躍的促生長信號(hào)通路可能有致癌風(fēng)險(xiǎn)。因此，目前的很多研究可以作為模型來理解神經(jīng)損傷后軸突再生和靶點(diǎn)支配的機(jī)制，目標(biāo)是將這些洞見轉(zhuǎn)化為更為安全的促再生策略。

比如，結(jié)合無致癌效應(yīng)的軸突生長刺激策略（如鋅元素偶聯(lián)）和加快退化神經(jīng)清除的手段可能在獲得有利臨床結(jié)果的同時(shí)降低不良副作用的風(fēng)險(xiǎn)。

我們已經(jīng)在多種不同的動(dòng)物模型中證明了強(qiáng)力軸突再生的可能性，這給在不遠(yuǎn)的未來，在人類患者中實(shí)現(xiàn)損傷后的CNS功能恢復(fù)帶來了希望。

參考資料：

[1] Varadarajan et al., (2021). Central nervous system regeneration. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.10.029