蛋白質錯誤折疊是很多退行性疾病的罪魁禍首，例如眾所周知的阿爾茨海默病、帕金森病。通過幫助蛋白質正確折疊來恢復其正常功能，也就成為了治療這類疾病的一種重要思路。近日，在頂尖學術期刊《細胞》上，美國洛克菲勒大學陳玨教授及其同事發表了一篇研究論文，為這類藥物的未來開發提供洞見。

這項研究針對的是治療囊性纖維化（cystic fibrosis）的藥物。這是一種與蛋白質錯誤折疊有關的遺傳疾病，在中國人群中不多見，但高發于歐美人群。

科學家們在30多年前找到了囊性纖維化的發病原因，發現這與一個叫CFTR的基因發生突變有關。該基因編碼的CFTR蛋白是種離子通道，正常情況下在肺和消化道內壁的細胞表面，保證鹽和水的流入和流出達到平衡；而基因突變時，CFTR蛋白質很少到達細胞表面，就位的通道也功能低效，導致的一個主要癥狀是異常粘稠的黏液積聚，使患者難以呼吸和消化，還會引起慢性感染、進行性肺損傷等。在無藥可治的年代，囊性纖維化患者很少活過30歲。

幸運的是，通過大規模篩選，科研人員們找到了兩類藥物，能有效控制囊性纖維化的癥狀，延長患者的壽命。一類被稱為CFTR增強劑，可以增強通道活性；一類被稱為CFTR矯正劑，可以增加細胞表面的通道數量。兩類藥物的聯合使用，也為囊性纖維化患者的生存帶來了空前改善。

然而這兩類藥物如何作用于CFTR，其機理在很長時間以來不得而知。負責此次研究的陳玨教授成為了解密之人。

2019年她就曾帶領研究團隊在《科學》雜志發表論文，首先揭示了CFTR增強劑的機制。他們利用冷凍電子顯微鏡，識別出增強劑與CFTR相互作用的位點，解釋它們如何幫助已到達細胞表面的通道延長開放時間。

在此次的新研究中，陳玨教授和同事又破解了CFTR矯正劑的工作原理。他們利用冷凍電子顯微鏡，發現了矯正劑分子是如何幫助CFTR進行正確折疊的。

研究人員選擇了兩種已經被FDA批準用于囊性纖維化治療的CFTR矯正劑lumacaftor和 tezacaftor，解析了藥物分子與CFTR結合的復合物結構。分析顯示，兩種藥物都插入了CFTR跨膜結構（TMD1）的疏水口袋并將其固定，從而在CFTR生物發生早期階段起到穩定TMD1的作用，防止其過早降解，確保蛋白質有足夠的時間折疊成特定的形狀。

▲CFTR矯正劑幫助蛋白質正確折疊的示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

這一發現具有的影響還不只限于對囊性纖維化藥物的認識，而是有助于為一系列與蛋白質折疊不當相關的疾病開發新藥。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] Karol Fiedorczuk et al., (2022) Mechanism of CFTR correction by type I folding correctors. Cell Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.12.009

[2] Insights into a cystic fibrosis treatment may herald a novel class of drugs. Retrieved Jan. 25, 2022, from https://www.rockefeller.edu/news/31842-insights-into-a-cystic-fibrosis-treatment-may-herald-a-novel-class-of-drugs/

[3] Fangyu Liu et al., (2019) Structural identification of a hotspot on CFTR for potentiation. Science Doi: 10.1126/science.aaw7611