許多與年齡相關的疾病，包括阿爾茨海默病和帕金森病，都是由蛋白質聚集引起的，這是蛋白質折疊錯誤的結果。然而，衰老導致蛋白質聚集的機制在很大程度上仍然是一個黑匣子。在發(fā)表于《自然》雜志的最新研究中，斯坦福大學的研究人員將這一問題歸因于衰老核糖體上班“摸魚”，造成蛋白質生產(chǎn)流水線減慢，新生蛋白質聚集而損傷細胞功能。

在細胞中，核糖體是信使RNA翻譯合成蛋白質的細胞機器。研究人員使用兩種成熟的人類衰老模型：酵母和線蟲。結合實驗和計算數(shù)據(jù)分析，他們發(fā)現(xiàn)兩種生物的核糖體功能都會隨著年齡的增長而退化。隨著年齡的增長，有缺陷的蛋白質載量增加，突破了質量控制的保護措施，而這些保護措施本應阻止蛋白質聚集。

▲本文研究蛋白合成車間流水線受阻與衰老的關系（圖片來源：參考資料[1]）

隨著年齡的增長，蛋白質聚集與許多疾病相關。深入了解這些疾病的生物學基礎、了解導致它們的機制，則可以幫助我們提前了解采用哪些治療方式更為有效。

蛋白質正確折疊時，會發(fā)揮功能并在細胞環(huán)境中保持可溶性。相比之下，錯誤折疊的蛋白質不能正常發(fā)揮作用，并且往往會相互粘連或粘在其他蛋白質上，阻礙細胞正常的生理過程，產(chǎn)生有毒的聚集體。蛋白質聚集與多種和衰老相關的疾病有明確的關聯(lián)，包括阿爾茨海默病、帕金森病、額顳葉癡呆、亨廷頓病和肌萎縮側索硬化癥。

為了防止蛋白質錯誤折疊的持續(xù)產(chǎn)生，細胞有專門的“核糖體質量控制”（RQC）機制來固定或降解錯誤折疊的蛋白質。之前的研究表明，RQC過程中的缺陷會導致蛋白質聚集。最新研究首次表明，衰老導致的折疊缺陷始于蛋白質在核糖體中的早期合成過程。核糖體不斷產(chǎn)生大量蛋白質，因此這些缺陷會導致隨后的功能障礙像滾雪球一樣越滾越大。

▲RQC系統(tǒng)可清除年輕細胞中核糖體碰撞造成的損傷，在年老細胞中無能為力，導致蛋白聚集。（圖片來源：參考資料[1]）

蛋白質生命中最脆弱和最關鍵的時期之一，就是生產(chǎn)蛋白質的階段，因為這時最容易發(fā)生錯誤折疊。

▲在較老的細胞中，核糖體移動更慢、蛋白聚集更多。（圖片來源：參考資料[1]）

首先，研究人員使用了一種被稱為核糖體分析（ribosome profiling）的技術，準確地看到核糖體在翻譯過程中是如何在信使RNA上移動的。研究人員收集了年輕和年老秀麗隱桿線蟲和酵母中翻譯的所有基因的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在較老的細胞中，核糖體周期性移動更慢、停滯并相互碰撞的幾率更高。

像所預見的一樣，研究人員發(fā)現(xiàn)衰老的細胞中，核糖體性能下降的同時，折疊錯誤的蛋白質聚集體增多。這使他們得到一個重要的結論：衰老加劇蛋白合成停滯和錯誤折疊，核糖體碰撞不斷增加，使細胞無法清理，最終壓垮了RQC保護措施，細胞失去了安全網(wǎng)。

▲衰老擾亂蛋白合成導致疾病。（圖片來源：參考資料[1]）

在對線蟲的后續(xù)實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，衰老過程中翻譯發(fā)生改變后，即便新合成的蛋白質只占10%，這種看似微小的影響也足以使RQC系統(tǒng)不堪重負。后果就是蛋白質大量聚集，破壞細胞功能。

隨著年齡的增長，蛋白質折疊微小的效率變化將在惡性循環(huán)中升級。翻譯缺陷導致系統(tǒng)過載，隨著年齡增長，導致蛋白質聚集體增加，而這些聚集體本身是有毒的。更糟糕的是，這些問題會影響細胞用來幫助翻譯和糾錯的蛋白質。

這項研究首次揭示了一些關于衰老的有趣機制，也激發(fā)出更多有待回答的問題。其中也許最緊迫的一個是：為什么衰老會影響核糖體？而我們可以做些什么？

鑒于酵母、秀麗隱桿線蟲和其他生物體衰老之間的相似性，研究人員樂觀地認為他們的發(fā)現(xiàn)也將轉化為人類而用。未來工作的一個方向是，將這項研究結果應用于開發(fā)新的療法，用于治療與蛋白質聚集相關的老年病。

注：原文有刪減

參考資料

[1] Kevin C. Stein et al., (2022) Ageing exacerbates ribosome pausing to disrupt cotranslational proteostasis. Nature Doi: 10.1038/s41586-021-04295-4

[2] The role of ribosomes in age-related diseases. Retrieved Jan. 20, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/940650