看細胞治療產品的GMP發展歷程

2022.01.06，國家藥監局綜合司公開征求《藥品生產質量管理規范-細胞治療產品附錄（征求意見稿）》意見，此次是GMP細胞治療產品附錄的第二版征求意見稿。

本文作者將結合工作經歷梳理一下細胞治療產品。

雖說寫出來的是稿件，但筆者使用口語化用詞，盡量不寫SOP，不進行“風險”評估。

只從一個從事多年細胞行業的新兵的角度來理解這個全新的“藥品”類型。

首先從“細胞治療產品”這個名稱上可以看出，它區別于我們傳統的“藥品”的稱呼。它有“細胞“和”治療”兩部分組成，這就會扯出來“藥品”和“技術”兩個名詞。

藥品的概念相比大家十分熟悉，說到“技術”大家第一時間想到的我猜是“第三類醫療技術”，沒錯，就是那個曾經給與希望能夠治愈一些傳統醫療技術不能醫治的疾病的技術。

而隨著作為標志的“魏則西”事件發生，國家也意識到那是個十分嚴重的問題，在后續一系列的措施要求中 “第三類醫療技術”這個詞已經不是現行規范中的名詞。

結合筆者的從業經歷，我愿意給大家簡單梳理一下“附錄第二版征求意見稿”走到今天的歷程。

筆者2017年，在“魏則西”事件“悲”煙未盡，行業一片寒冬的時候進入到了這個行業。關于“寒冬”，那是另外一個悲傷的故事，由于發生的時間筆者不在這個行業，對于這個故事也是七七八八的信息拼湊出的脈絡。如有機會后續再跟大家分享。

作為在一個藥品生產企業工作多年的人，初入到這個行業時，當時的沖擊是巨大的。

首先自己原來的知識體系架構跟細胞治療行業不能接軌，無論是具體的技術問題，還是對一些名詞的理解。例如：“GMP實驗室”、“P2實驗室”、“臨床研究與臨床實驗的區別”等等。

其次對于行業的整個運作模式不解，硬件上就是一個“所謂”C級或D級環境下，放置一個生物安全柜后就認為到達了C+A的注射劑生產要求。

軟件上對于質量體系的了解和執行更是少之又少。這就是當時國內的細胞治療行業基本的現狀。

而就是在這樣的硬件軟件條件下，國內大量進行著研究者發起的臨床研究。大量的末期病人把最后一次生的機會交給了這批先行者。

作為多年受到GMP意識強制灌輸的筆者，沖擊是巨大的。但最終堅持到現在，沒有放棄，是我看到了真正在一線進行技術推進的那幫人對于人性的理解，對于責任的理解。

正是由于他們的堅持，那個寒冬慢慢開始有了暖意。

上面說“細胞治療”有兩條線：一條“藥品線”，一條“醫療技術線”。

2017年“醫療技術線”還是寒冬！！

01 “細胞治療”的藥品線

咱們先聊一下“藥品線”，當然主管單位是藥監局。

2017年8月30日，FDA批準諾華公司的Kymriah(Tisagenlecleucel)上市，Kymriah成為全球第一款上市的CAR-T療法。

此時整個行業沸騰了，堅持了那么多年的行業大佬們終于看到了可以上市的希望。

同時“資本”市場也嗅到了中國的市場。于是國內雨后春筍般的出現了大大小小從事細胞治療研發的公司。

2017年國內第一個真正吃螃蟹的出來了，2017.12.08 南京傳奇向CDE申報臨床實驗申請，2017.12.11就受理成功，并于2018.03.13批準了臨床試驗申請。

這中間還有過一次發補哦，速度之快叫我這個多年與藥監局打交道的人佩服的很！興許就是藥監局要改變的開始，后續也的確變也越來越好。

藥監國家局各部門也沒有閑著，后續大量的指南指導也持續在發布：

2003-03-20《人體細胞治療研究和制劑質量控制技術指導原則》

其實老早就有指導，但后續開展臨床和藥品申報誰都沒有成功過！！

2017-12-22《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》

2018-06-05《CAR-T細胞治療產品質量控制檢測研究及非臨床研究考慮要點》

2019-10-18《細胞治療產品電報臨床試驗藥學研究問題與解答（第一期）》

2019-11-28《GMP附錄-細胞治療產品》（征求意見稿）

2020-03-13《細胞治療產品申請臨床試驗藥學研究和申報資料的考慮要點》

2020-08-24《人源性干細胞及其衍生細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）》

2020-09-10《臨床試驗期間牛物制品藥學研究和變更技術指導原則》（上網征求意見稿）

2020-09-30《基因轉導與修飾系統藥學研究與評價技術指導原則（征求意見稿）》

2020-09-30《免疫細胞治療產品藥學研究與評價技術指導原則（征求意見稿）》

2021-02-09《免疫細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（試行）》

2021-08-17《人源性干細胞產品藥學研究與評價技術指導原則》（征求意見稿）

2021-09-18《嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）細胞治療產品申報上市臨床風險管理計劃技術指導原則》征求意見稿

2021-11-30《基因修飾細胞治療產品非臨床研究技術指導原則（試行）》

2021-11-30《基因治療產品臨床研究與評價技術指導原則（試行）》

2022-01-06《藥品生產質量管理規范-細胞治療產品附錄（征求意見稿）》

這期間還批準上市了2個藥品呢。

復星凱特

2018年5月，報IND

2021年6月，“阿基侖賽注射液”獲批上市

關于奕凱達（阿基侖賽注射液）

阿基侖賽注射液是復星凱特2017年初從美國Kite（吉利德旗下公司）引進Yescarta (axicabtagene ciloleucel) 在中國進行技術轉移，并獲授權在中國進行本地化生產的靶向人CD19自體CAR-T細胞治療產品。

其用于治療既往接受二線或以上系統性治療后復發或難治性大B細胞淋巴瘤成人患者（包括彌漫性大B細胞淋巴瘤非特指型、原發性縱隔大B細胞淋巴瘤、高級別B細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤轉化的彌漫大B細胞淋巴瘤）的新藥上市申請已于2021年6月獲得NMPA批準上市。

藥明巨諾

2017年12月，報IND

2021年9月，“瑞基奧侖賽注射液”獲批上市

關于倍諾達（瑞基奧侖賽注射液）

倍諾達（瑞基奧侖賽注射液）是藥明巨諾在巨諾醫療（一家百時美施貴寶的公司）的CAR-T細胞工藝平臺的基礎上，自主開發的一款靶向CD19的自體CAR-T細胞免疫治療產品。

作為藥明巨諾的首款產品，倍諾達已于2021年9月被中國國家藥品監督管理局批準用于治療經過二線或以上系統性治療后成人患者的復發或難治性大B細胞淋巴瘤（r/r LBCL），成為中國首個獲批為1類生物制品的CAR-T產品。

倍諾達是中國目前唯一一款同時獲得“重大新藥創制”專項、新藥上市申請優先審評資格及突破性治療藥物認定等三項殊榮的CAR-T細胞免疫治療產品。

還有呢，進行了機構改革，進行了臨床前溝通機制，進行了60天臨床默認許可制……

02 “細胞治療”的醫療技術線

咱們再回來聊一下“醫療技術線”，主管單位是衛健委。

醫療技術線又可以分為“臨床研究線”和“臨床應用線”。

咱們先羅列一下法規

臨床研究IIT：

2014-10-28《醫療衛生機構開展臨床研究》

2015-08-21《關于印發干細胞臨床研究管理辦法（試行）的通知》

2019-03-29《體細胞治療臨床研究和轉化應用（征求意見稿）》

2021-09-09《醫療衛生機構開展研究者發起的臨床研究管理辦法》

臨床應用：

2009-05-01《衛生部關于印發《醫療技術臨床應用管理辦法》的通知》

2009，衛生部辦公廳關于公布首批允許臨床應用的第三類醫療技術目錄的通知

2015-06-29《國家衛生計生委關于取消第三類醫療技術臨床應用準入審批有關工作的通知》

2018-11-01《醫療技術臨床應用管理辦法》

2019-03-29《體細胞治療臨床研究和轉化應用（征求意見稿）》

對于“臨床研究”和“臨床應用”其實區別就類似于藥品中“臨床試驗”和“上市藥品”的概念。說的直白點就是“不要錢”和“要錢”。

而對于細胞治療產品“收錢”這個問題，2019年以后衛建委就沒有再提，根據“2019年轉化應用（征求意見稿）”的規定，即使收錢也是“醫院自己做的可以收錢”，企業就老老實實的去走IND的路吧。

企業如果想盡快驗證自己的產品是不是有效，也可以考慮IIT這個線。當然，2021年開始自部分城市試點IIT需要臨床研究進行國家層面的備案，相關的要求比以前也是嚴格很多。

最后說回藥品“藥品生產質量管理規范-細胞治療產品附錄（征求意見稿）”，從2019年低到2022年初，細胞治療技術上在飛速前進，產品種類和數量上也在飛速前進，因此22版的內容表述上幾乎全部是重寫。

涵蓋的藥品種類更廣，給MAH的要求也更明確，我總結的兩版的主要區別如下：

1.單獨增加一章“第五章 供者篩查與供者材料”，不再與“物料”一章在一起。

2.用詞更加以人為本，有“供體”變為“供者”

3.增加“供者材料”和“關鍵材料”留樣的要求。

4.增加"按照注冊要求"進行相應的變化和執行。更加符合GMP附錄的適用階段是”生產質量管理規范“。其中相應的要求是繼承和執行“注冊時”的要求和標準。

5.最重要的一點，關閉了原來“條件放行”和“條件使用”的口子。

生物技術在進步，監管部門在進步。我們藥品從業人員更應該進步，讓這個原本起于“衛生系統”的“醫療技術”更加貼合“藥品”屬性。

注：原文有刪減