熱熔擠出技術(shù)在藥物制劑中的應(yīng)用概況

熱熔擠出技術(shù)（HME），又稱為熔融擠出技術(shù)，指將藥物與載體輔料在熔融狀態(tài)下進(jìn)行均勻混合，并以一定的壓力、速度和形狀擠出的一種技術(shù)。該技術(shù)使藥物以分子、無定形態(tài)或亞穩(wěn)定態(tài)等形式分散在載體中，可以提高難溶性藥物溶出度、改善生物利用度，是近年來快速發(fā)展的一項(xiàng)新的制劑技術(shù)，在制備緩控釋制劑和藥物傳遞系統(tǒng)中表現(xiàn)出突出的優(yōu)勢(shì)，且成本低廉、工藝簡單、重現(xiàn)性好、生產(chǎn)效率高，在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域具有廣闊的開發(fā)前景。

1.HME的原理及特點(diǎn)

在HME制備過程中，首先將藥物與熱塑性聚合物載體及其他輔料預(yù)混后填料于單螺桿或雙螺桿擠出機(jī)中，旋轉(zhuǎn)的螺桿推動(dòng)物理混合物進(jìn)一步擠壓，同時(shí)擠出機(jī)夾層施以高溫加熱。在強(qiáng)烈的熱力與剪切力的作用下，藥物與輔料達(dá)到良好的相容性，由進(jìn)料口的多相狀態(tài)轉(zhuǎn)化為出料處的單相狀態(tài)，并通過出口模孔擠出。擠出后成型的中間體經(jīng)后處理可制備成不同固體制劑，包括片劑、膠囊、膜劑、丹劑及顆粒劑等，可廣泛應(yīng)用在諸如提高難溶性藥物的生物利用度、掩味及獲得藥物控釋等劑型的生產(chǎn)中。

與傳統(tǒng)的制劑技術(shù)相比，HME技術(shù)具有集多種單元操作（固體輸送、物料熔融、剪切混合、熔體輸送、擠出成型等）于一體、易于工業(yè)化生產(chǎn)、無溶劑殘留等優(yōu)勢(shì)，尤其適用于濕敏感藥物，可通過選擇不同載體以增加藥物溶解度和生物利用度、緩控釋、腸溶或掩味作用，并可根據(jù)不同需要制成膠囊劑、片劑、微丸、植入劑等不同劑型用于口服、經(jīng)皮、黏膜及植入等多種途徑給藥。

2.HME在藥物傳遞系統(tǒng)中的應(yīng)用

2.1提高藥物的溶解度和生物利用度

固體分散技術(shù)在改善藥物溶解度方面有著突出的效果，被認(rèn)為是最有前途的一種技術(shù)。HME被廣泛應(yīng)用于制備固體分散體，HME將藥物與載體材料按一定的比例混合均勻，緩慢加熱至熔融，在快速攪拌下驟冷固化得到固體分散體，是一種簡便而經(jīng)濟(jì)的制備方法，可以極大提高藥物溶解度，改善難溶藥物的溶出效果，從而提高生物利用度；制備過程中可不使用溶劑，由于不存在殘留的溶劑，因此制劑保存期間避免了可能發(fā)生的與溶劑相關(guān)的穩(wěn)定性風(fēng)險(xiǎn)。

2.2制備緩控釋制劑

緩控釋給藥系統(tǒng)一直是藥物研發(fā)的熱點(diǎn)，具有毒副作用小、血藥濃度平穩(wěn)等優(yōu)點(diǎn)。用于制備緩釋制劑的方法有很多，由于熱熔擠出物具有高密度、低孔隙率的熱點(diǎn)，可制備高載藥量的緩控釋給藥系統(tǒng)。熱塑性的緩控釋載體材料與水溶性藥物經(jīng)熱熔擠出，可降低溶解速率，所得擠出物可剪切或壓制成適宜劑型。以聚氧化乙烯用作藥物載體、PEG 3350為增塑劑，分別用粉末直接壓片法和熱熔擠出法制備氯苯那敏的聚氧乙烯骨架緩釋片。與粉末直接壓片法相比，熱熔擠出過程中螺桿強(qiáng)烈的剪切混合作用使聚氧乙烯骨架孔隙率降低、孔徑減小、曲折度增加，其緩釋效果明顯優(yōu)于普通壓制片。

2.3制備靶向制劑

靶向制劑可定向?qū)⑺幬镙斔椭涟薪M織、靶器官或靶細(xì)胞，能在提高藥效同時(shí)降低甚至避免副作用發(fā)生，與傳統(tǒng)劑型相比具有顯著優(yōu)勢(shì)。HME可靈活選擇載體材料和賦形劑，已應(yīng)用于靶向制劑研究中。以Eudragit S100為載體制備的含有光敏劑的結(jié)腸靶向制劑能在結(jié)腸部位定向釋放，對(duì)耐藥菌引起的疾病有較好治療作用。用雙螺桿擠出機(jī)制備鹽酸尼卡地平的漂浮劑，該劑型含有大量氣孔，可持久漂浮于胃液中，從而發(fā)揮藥效。

2.4掩蓋藥物異味

一些藥物自身具有苦味，或經(jīng)唾液溶解后易使味蕾感到較強(qiáng)的苦味，在口腔崩解片的研究中，如何掩蓋藥物有效成分的異味是一個(gè)重大的挑戰(zhàn)。通過HME，藥物活性成分和高分子聚合物形成分子之間的相互作用，使苦味藥物被包埋于載體材料中，從而阻止味苦的藥物與患者味蕾的直接接觸，達(dá)到了明顯的掩味效果。研究發(fā)現(xiàn)Eudragit EPO或Kollidon VA64對(duì)撲熱息痛具有較好的掩味作用，且以VA64為基質(zhì)，載藥量30%，掩味效果最 佳。以Eudragit EPO為載體采用HME技術(shù)制備將布洛芬制成了口腔崩解片，使布洛芬的苦味得到了極大的改善。

此外，HME還可應(yīng)用于膜劑、栓劑、植入劑等劑型的研究。目前已有陰道用避孕環(huán)Nuvaring和避孕的植入劑Implanon等上市產(chǎn)品。

HME作為一種新的制劑技術(shù)，具有分散效果好，不使用有機(jī)溶劑，工藝過程連續(xù)可控等優(yōu)點(diǎn)，該技術(shù)在不同劑型緩控釋制劑中的應(yīng)用已有可觀的發(fā)展，近年來已成為國內(nèi)外制備固體分散體的主導(dǎo)技術(shù)。在熱熔擠出過程中，選擇合適的載體至關(guān)重要，藥物和載體的相容性對(duì)于產(chǎn)品性能的影響非常顯著，載體材料的孔隙與其微孔結(jié)構(gòu)對(duì)釋藥速度有明顯影響。隨著制劑工藝和新型載體的不斷開發(fā)、改進(jìn)和應(yīng)用研究，HME在制藥領(lǐng)域?qū)?huì)獲得更加長足的發(fā)展。