在神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域，tau蛋白始終是研究的焦點(diǎn)。正常的tau蛋白能與細(xì)胞骨架的組成成分微管結(jié)合，幫助維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定。但當(dāng)tau蛋白錯(cuò)誤折疊，它們會(huì)聚集形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，而這些纏結(jié)是阿爾茨海默病的標(biāo)志性特征之一。此前的研究已經(jīng)揭示，編碼tau蛋白的基因的突變，可以導(dǎo)致額顳葉癡呆等神經(jīng)退行性癥狀。然而，tau蛋白在這些疾病中的確切作用機(jī)制依然是個(gè)謎。

隨著對(duì)tau蛋白研究的深入，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)它們比此前想象的更加復(fù)雜。

在一項(xiàng)發(fā)表于《細(xì)胞》的最新研究中，來(lái)自康奈爾大學(xué)威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院、巴克研究所、加州大學(xué)舊金山分校等機(jī)構(gòu)的研究團(tuán)隊(duì)繪制出tau蛋白互作組圖譜，并且揭示了tau蛋白分別與突觸、線粒體相關(guān)的作用機(jī)制。

在正常和病變的神經(jīng)元中，tau蛋白均可以與具有多種功能的特定蛋白質(zhì)相互作用。為了揭示異常tau蛋白參與的相互作用有哪些不同之處，研究團(tuán)隊(duì)首先利用誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞培養(yǎng)出人類(lèi)神經(jīng)元——其中部分神經(jīng)元攜帶了正常的編碼tau蛋白的基因，另一些神經(jīng)元相應(yīng)基因的突變則會(huì)導(dǎo)致額顳葉癡呆。

隨后，研究團(tuán)隊(duì)利用兩項(xiàng)先進(jìn)的蛋白質(zhì)組技術(shù)，建立了tau蛋白互作組圖譜。這份圖譜描繪了在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的神經(jīng)元中，所有tau蛋白與其他蛋白質(zhì)的相互作用。

其中，親和純化質(zhì)譜（AP-MS）可以用于研究穩(wěn)態(tài)條件下的蛋白質(zhì)相互作用，從而比較正常與攜帶致病突變的tau蛋白的行為。此外，為了了解在動(dòng)態(tài)條件下，神經(jīng)元活動(dòng)如何影響tau蛋白互作組，作者使用工程化抗壞血酸過(guò)氧化物酶（APEX）技術(shù)，標(biāo)記與tau蛋白鄰近的蛋白質(zhì)。

▲人類(lèi)神經(jīng)元中tau蛋白互作組的作用方式（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

在這項(xiàng)研究中，這份全新的圖譜已經(jīng)幫助研究團(tuán)隊(duì)取得了新的發(fā)現(xiàn)——作者揭示了tau蛋白參與兩個(gè)重要過(guò)程的機(jī)制。

之前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元分泌的tau蛋白可以傳遞給周?chē)纳窠?jīng)元，因此致病的異常tau蛋白也會(huì)傳遍大腦的其他區(qū)域。最新研究揭示了這個(gè)過(guò)程的機(jī)制。當(dāng)神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)時(shí)，它們分泌的tau蛋白與突觸小泡外表面的蛋白質(zhì)相互作用。這些突觸小泡存儲(chǔ)的神經(jīng)遞質(zhì)在神經(jīng)元連接時(shí)釋放。對(duì)于tau蛋白，這個(gè)釋放過(guò)程可能與位于突觸前末梢的SNARE復(fù)合體有關(guān)。因此，這個(gè)tau蛋白釋放的可能機(jī)制，能為阻止tau蛋白離開(kāi)神經(jīng)元的后續(xù)研究提供思路。

從tau蛋白互作組圖譜中，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了tau蛋白與神經(jīng)元中產(chǎn)生能量的線粒體相互作用。

隨后，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)患者數(shù)據(jù)的分析，發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病患者的tau相互作用蛋白含量更低，包括線粒體蛋白質(zhì)。其中，對(duì)于癥狀最為嚴(yán)重的患者，這些蛋白質(zhì)的含量也最低。這表明研究團(tuán)隊(duì)在神經(jīng)元中的發(fā)現(xiàn)，也與人類(lèi)患者相關(guān)。

接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃探究，提高線粒體-tau蛋白的相互作用，能否提升能量代謝從而抵消致病突變的影響。此外，他們還將研究哪些細(xì)胞過(guò)程將允許具有毒性的tau蛋白通過(guò)突觸傳遍整個(gè)大腦，并尋找阻止這一過(guò)程的方式。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] Tara E. Tau interactome maps synaptic and mitochondrial processes associated with neurodegeneration. Cell (2020) Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.12.041

[2] New findings for the function of tau in neurodegenerative disease. Retrieved Jan. 20, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/940137