近日，Fate Therapeutics公司宣布，美國FDA已批準FT536的IND申請。FT536是一款經過多重工程修飾、誘導多能干細胞（iPSC）衍生的“即用型”嵌合抗原受體（CAR）自然殺傷（NK）細胞療法。

FT536表達一種特異性靶向I類主要組織相容性復合體（MHC）相關蛋白A和B（MICA/MICB）α3結構域的新型CAR。MICA和MICB屬于應激蛋白，在許多實體瘤上高水平表達。而細胞毒性淋巴細胞，如NK細胞和CD8陽性T細胞，能識別并結合MICA/B的α1和α2結構域，激活強效的細胞毒性反應。然而，癌細胞經常通過MICA/B的α1和α2結構域的蛋白水解脫落（proteolytic shedding）來逃逸免疫細胞識別。此前研究發現，靶向MICA/B的α3結構域的抗體能夠特異性地阻止MICA/B脫落，恢復NK細胞介導的免疫力。

▲FT536的組成結構（圖片來源：Fate公司官網）

FT536還表達了一種新型高親和力，不可裂解的CD16（hnCD16）Fc受體，可增強抗體介導的細胞毒性作用。它還敲除了CD38的蛋白表達，從而在高氧化應激環境（如抑制性腫瘤微環境）中促進NK細胞持久性和功能。此外，它表達的IL-15受體融合蛋白（IL15RF）能夠增強NK細胞的作用。

FT536的多中心1期臨床試驗旨在確定FT536的最大耐受劑量，并評估其作為單藥療法、以及分別與五種單克隆抗體聯合用于治療晚期實體瘤的安全性和臨床活性。符合條件的腫瘤類型包括晚期非小細胞肺癌、結直腸癌、頭頸癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌。

“我們對為實體瘤患者帶來一款潛在‘first-in-class’的NK細胞候選療法方面的進展感到非常滿意。MICA和MICB正在成為廣泛的實體瘤中令人興奮的癌癥免疫療法靶標，FT536代表了一種靶向這些應激誘導配體的新型治療策略。”Fate總裁兼首席執行官Scott Wolchko先生表示，“MICA/B的α1和α2結構域的蛋白水解脫落被認為是常見的腫瘤逃逸機制，而我們的新型CAR設計獨特地靶向MICA/B的α3結構域，已經顯示出克服蛋白水解脫落、并恢復NK和T細胞介導的腫瘤免疫的潛力。”