維生素D能夠預(yù)防佝僂病和軟骨病。也有研究顯示，維生素D能夠調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素通路、影響癌癥和心血管疾病。

那補(bǔ)充維生素D和死亡率降低有關(guān)嗎？以往有研究發(fā)現(xiàn)，大劑量補(bǔ)充維生素D與全因死亡率降低無(wú)關(guān)；也有研究指出，補(bǔ)充維生素D可能與癌癥死亡率顯著降低有關(guān)。但大部分研究的隨訪時(shí)間不長(zhǎng)，且很少有基于人群的大型試驗(yàn)。

截圖來(lái)源：Lancet Diabetes & Endocrinology

近期，一項(xiàng)發(fā)表在《柳葉刀-糖尿病與內(nèi)分泌學(xué)》（Lancet Diabetes &Endocrinology）的研究（名為“D-Health試驗(yàn)”），探討了補(bǔ)充維生素D與全因死亡率之間的關(guān)系。該研究結(jié)果表明，在未經(jīng)篩查的情況下，大劑量補(bǔ)充維生素D對(duì)人群的全因死亡率無(wú)影響，全人群補(bǔ)充維生素D不是必要的。據(jù)研究者在論文中介紹，“該試驗(yàn)是迄今為止最大，且患者依從性較高的研究”。

新研究發(fā)現(xiàn)了什么？

在這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲對(duì)照試驗(yàn)中，研究者納入了21315名60歲以上的參與者。所有參與者被隨機(jī)分配至維生素組和安慰劑組：維生素組的參與者每月服用1次維生素D3補(bǔ)充劑（含量為60000 IU）；安慰劑組的參與者每月服用1次安慰劑，所有人均服用5年。研究的主要終點(diǎn)是所有參與者5年后的全因死亡率；次要終點(diǎn)是補(bǔ)充維生素D3與癌癥、心血管疾病及其他原因造成死亡之間的關(guān)聯(lián)。

在隨訪期間，研究者隨機(jī)抽取了3943名參與者的血液樣本，分析發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充劑確實(shí)提高了體內(nèi)的維生素D水平：

安慰劑組的參與者，平均血清25-羥基維生素D（25-hydroxy-vitamin D，[25(OH)D]）的濃度為77 nmol/L；

維生素組的參與者，平均血清25(OH)D的濃度為115 nmol/L。

血清25(OH)D是維生素D代謝的中間產(chǎn)物，又是合成活性1，25二羥維生素D[1-25(OH)2D3]的前體，在血液中濃度最高、水平最穩(wěn)定，半衰期最長(zhǎng)，是反映體內(nèi)維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況的最佳指標(biāo)。

維持骨骼健康所需的最佳血清25(OH)D濃度尚存爭(zhēng)議。美國(guó)醫(yī)學(xué)研究所（IOM）贊成，成人血清25(OH)D濃度應(yīng)維持在20-40 ng/mL（50-100 nmol/L）；維生素D缺乏癥的特征是血清25(OH)D＜50 nmol/L。為了整體健康，建議將血清25(OH)D的濃度維持在正常范圍。

中位隨訪5.7年后發(fā)現(xiàn)，共有1100人死亡，其中安慰劑組有538人（5.1%）死亡，維生素D組有562人（5.3%）死亡，進(jìn)一步分析后發(fā)現(xiàn)，服用維生素D3與全因死亡率（HR 1.04，P=0.47）、心血管疾病死亡率（HR 0.96，P=0.77）、癌癥死亡率（HR 1.15，P=0.13）和其他原因?qū)е碌乃劳雎剩℉R 0.83，P=0.15）的關(guān)聯(lián)都不顯著。

按符合方案分析（per-protocol analysis）后，研究者發(fā)現(xiàn)，所有實(shí)際服用了維生素D3且完成了整個(gè)研究的參與者，全因死亡率顯示出增加了18%的趨勢(shì)但也不顯著（OR 1.18 [95%CI 1.00-1.40]; P=0.06）。

進(jìn)一步的探索性分析中，排除前2年隨訪數(shù)據(jù)后（因?yàn)檠a(bǔ)充維生素D的人群，在前2年的死亡率明顯高于安慰劑組，這可能會(huì)影響結(jié)局），研究者發(fā)現(xiàn)，隨機(jī)分配接受維生素D3的參與者，發(fā)生癌癥死亡的風(fēng)險(xiǎn)高于安慰劑組24%（HR 1.24，P=0.05）。

研究者總結(jié)指出，每月給未做篩查的老年人服用維生素D3并不能降低他們的全因死亡率。該方案可能不適用于維生素D攝入充足的人群預(yù)防疾病，期待進(jìn)一步研究進(jìn)行驗(yàn)證。

究竟要不要補(bǔ)充維生素D？

該期刊中隨附發(fā)表的評(píng)論文章中指出：研究表明，維生素D在生理系統(tǒng)和生物反應(yīng)中存在廣泛的作用，包括維持鈣磷穩(wěn)態(tài)、骨骼健康、免疫功能、細(xì)胞周期和分化等。有不少觀察性研究發(fā)現(xiàn)，低維生素D狀態(tài)可能與慢性和急性不良健康結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。然而，在干預(yù)性試驗(yàn)中的健康結(jié)局似乎不太一致，通常研究中不支持增加維生素D的攝入對(duì)健康有益。

研究結(jié)果的不一致，部分原因可能有：

和維生素D代謝的復(fù)雜性有關(guān)，也可能和維生素D的供應(yīng)來(lái)源有關(guān)，比如通過(guò)曬太陽(yáng)和吃食物所獲取的維生素D和膳食補(bǔ)充劑中獲取的不同。

而且，維生素D的狀態(tài)對(duì)健康的影響，還可能與參與者的整體健康狀態(tài)、生活方式、身體組成成分等相關(guān)因素有關(guān)。因此，研究中存在的潛在混雜因素，導(dǎo)致研究結(jié)果的因果關(guān)系很難區(qū)分。

此外，研究結(jié)果可能和基線時(shí)參與者體內(nèi)的維生素D濃度，以及補(bǔ)充維生素D后的整體狀態(tài)有關(guān)。尤其是對(duì)于25（OH）D水平可能較低的高危人群而言，獲益可能比普通人群更明顯。

該研究中的干預(yù)劑量為每月補(bǔ)充為60000 IU，這相當(dāng)于每天補(bǔ)充2000IU。該干預(yù)劑量高于澳大利亞和其他大多數(shù)國(guó)家的推薦攝入量，這可能會(huì)影響研究結(jié)果。

美國(guó)醫(yī)學(xué)研究所指出，長(zhǎng)期血漿中維生素D的濃度高于125 nmol/L，可能存在潛在不良反應(yīng)。雖然維生素組和安慰劑組中的不良事件發(fā)生率相似，但是研究中可能出現(xiàn)的潛在不良反應(yīng)也需要考慮，比如長(zhǎng)期補(bǔ)充維生素D，是否會(huì)導(dǎo)致更多人的血漿中25(OH)D濃度超過(guò)125 nmol/L。

總之，該研究表明，對(duì)于維生素D攝入充足的人群，補(bǔ)充維生素D并不能影響他們的全因死亡率。然而，對(duì)于本身25(OH)D濃度低于50 nmol/L的參與者，則最有可能從補(bǔ)充劑中獲益。此外，可能需要進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，以充分研究補(bǔ)充維生素D對(duì)幾十年來(lái)疾病發(fā)展的影響，如未來(lái)10年的死亡率。

參考資料

[1] Rachel E Neale, et al., (2022).The D-Health Trial: a randomised controlled trial of the effect of vitamin D on mortality. The lancet Diabetes & Endocrinology. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00345-4.

[2] Inez Schoenmakers.（2022）Vitamin D supplementation and mortality. The lancet Diabetes & Endocrinology. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(22)00002-X

[3] Whiting SJ, et al.,(2011) The vitamin D status of Canadians relative to the 2011 dietary reference intakes: an examination in children and adults with and without supplement use[J]. Am J Clin Nutr.