Nature：多能干細(xì)胞的“再生”奇跡

替換病變或受損的細(xì)胞是再生醫(yī)學(xué)的一項(xiàng)主要目標(biāo)。當(dāng)疾病或衰老給身體造成損害時(shí)，如果能用新細(xì)胞替換受損細(xì)胞，那就彷佛時(shí)光可以倒流，人也能返老還童一樣。

多能干細(xì)胞（PSCs）能自我更新、自我復(fù)制，在人體內(nèi)有可能分化成幾乎任何類型的細(xì)胞，在再生醫(yī)學(xué)發(fā)展方面具有極大潛力。

然而，實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的PSCs制備供應(yīng)是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。2006年，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種方法，即將成年細(xì)胞重新編程為多能狀態(tài)，這些誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞（iPSCs）可以被誘導(dǎo)分化成不同類型的細(xì)胞。歷經(jīng)過去15年的發(fā)展，iPSC技術(shù)已經(jīng)成為許多藥物開發(fā)工作的基礎(chǔ)，未來可能會(huì)改變數(shù)百萬人的生活。

舉例來說，基于iPSC的療法可以替換帕金森病中死亡的神經(jīng)元、因黃斑變性而受損的視網(wǎng)膜組織，或者可以免除心臟移植的需要。

2021年6月，拜耳旗下一家總部位于美國(guó)馬薩諸塞州的生物技術(shù)公司BlueRock Therapeutics啟動(dòng)了多能干細(xì)胞療法DA01用于帕金森病患者的開放標(biāo)簽I期臨床試驗(yàn)，并在7月獲得美國(guó)FDA授予快速通道資格認(rèn)定。

然而PSC還有幾個(gè)問題尚待解決，比如從哪里獲得細(xì)胞。同種異體方法使用來源于健康供體血細(xì)胞、批量生產(chǎn)的iPSCs，以提供可普遍使用的療法。然而，這些細(xì)胞在移植時(shí)通常會(huì)產(chǎn)生免疫反應(yīng)。另一種方法是從患者自身的細(xì)胞生成iPSC，但這種自體方法需要更長(zhǎng)的時(shí)間，成本更高。對(duì)于這兩種方法，問題還在于如何遞送iPSC衍生細(xì)胞，以及如何確保它們存活和發(fā)揮功能。

研究人員正嘗試借助基因編輯等工具解決這些問題，并使基于iPSC的治療更加有效。過去幾年，iPSC在針對(duì)3種常見疾病的開發(fā)應(yīng)用方面取得了重大進(jìn)展。

心血管疾病

心血管疾病是發(fā)達(dá)國(guó)家人口的主要死亡原因。心臟移植極大地提高了存活率，但供不應(yīng)求。癌癥治療的成功加劇了這一問題。他認(rèn)為，化療可能對(duì)心臟產(chǎn)生負(fù)面影響。癌癥治愈的人可能在數(shù)年后發(fā)展為心力衰竭。

人類的iPSCs可以分化成心肌細(xì)胞，這是一種跳動(dòng)的肌肉細(xì)胞，其死亡可能導(dǎo)致心力衰竭。研究表明，將心肌細(xì)胞移植到梗死的大鼠心臟時(shí)可改善心功能。

iPSCs可以分化為心肌細(xì)胞，但研究人員需要對(duì)其進(jìn)行微調(diào)，然后才能在患者身上進(jìn)行測(cè)試（來源：Nature）

但基于iPSC的心血管疾病治療也有一些獨(dú)特的挑戰(zhàn)。

Mummery和她的同事正在開發(fā)使分化心臟細(xì)胞成熟的方法。

總體而言，基于iPSC的心臟病模型發(fā)展最快。通過工程化心臟細(xì)胞片或直接對(duì)其他心臟細(xì)胞重新編程的療法開發(fā)仍處于臨床前或非常早期的臨床階段，距離常規(guī)臨床使用尚需時(shí)日。但是面對(duì)如此巨大的醫(yī)療需求，再生醫(yī)學(xué)能提供很多機(jī)會(huì)。

帕金森病

帕金森病是一種神經(jīng)退行性疾病，影響全球1000多萬人，其特征是產(chǎn)生多巴胺的中腦神經(jīng)元進(jìn)行性喪失，從而導(dǎo)致震顫和其他運(yùn)動(dòng)及神經(jīng)癥狀。當(dāng)前主流療法可以緩解癥狀，但不能阻止疾病進(jìn)展。

研究人員希望iPSC療法能夠替換帕金森病進(jìn)展過程中死亡的神經(jīng)元。研究顯示，在帕金森病大鼠模型中，iPSC衍生的產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元可以改善大鼠行為。此外，在一例帕金森病患者中，自體iPSC衍生的多巴胺細(xì)胞在移植18–24個(gè)月后，顯示可以穩(wěn)定或甚至輕微改善了運(yùn)動(dòng)癥狀。

然而，大腦是一個(gè)難以到達(dá)的器官。

源于干細(xì)胞的神經(jīng)元有可能替換那些因帕金森病而喪失的神經(jīng)元。但遞送細(xì)胞，并確保它們存活和融合，仍然存在巨大的挑戰(zhàn)（來源：Nature）

拜耳正在開發(fā)病毒載體，將基因片段導(dǎo)入中腦。其中一個(gè)基因編碼GDNF，它是一種促進(jìn)產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元存活的生長(zhǎng)因子。動(dòng)物模型研究表明，將GDNF遞送到中腦可改善人類干細(xì)胞源性神經(jīng)元的融合。 與此同時(shí)，BlueRock正在進(jìn)行PSC衍生中腦多巴胺能神經(jīng)元的臨床試驗(yàn)。2022年1月初，BlueRock宣布其針對(duì)晚期帕金森病患者多能干細(xì)胞衍生的多巴胺能神經(jīng)元開放標(biāo)簽I期臨床試驗(yàn)兩組中的第一組已經(jīng)完成。第一組中的患者接受了雙側(cè)手術(shù)，將多巴胺能神經(jīng)元移植到其中腦區(qū)域。目前所有入組的患者中均未觀察到嚴(yán)重的不良事件。

黃斑變性

目前一項(xiàng)最領(lǐng)先的再生療法正被于治療年齡相關(guān)的黃斑變性（AMD）。AMD的一個(gè)關(guān)鍵問題是視網(wǎng)膜色素上皮的進(jìn)行性喪失，這是一層保護(hù)和調(diào)節(jié)感光細(xì)胞的細(xì)胞。AMD主要影響65歲以上的人群，全球近9%的失明因此發(fā)生。

特別是濕性AMD，其與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的過度產(chǎn)生有關(guān)，導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管的異常生長(zhǎng)和滲漏。雖然這種疾病可以通過注射抗VEGF藥物來治療，但這并不能阻止?jié)撛诘淖冃浴Ｈ绻Ｖ怪委煟瑥?fù)發(fā)是很常見的。

相對(duì)于大腦，眼睛更容易通過外科手術(shù)進(jìn)入。與大腦一樣的是，眼睛也是免疫豁免的器官，其局部免疫系統(tǒng)不太可能攻擊外來細(xì)胞或組織。此外，成年哺乳動(dòng)物的視網(wǎng)膜保留了一些再生能力，這增加了從固有的祖細(xì)胞中長(zhǎng)出新細(xì)胞的希望。然而，盡管進(jìn)行了十多年的研究，開發(fā)治療AMD的細(xì)胞療法依然艱難。

2017年，日本理化學(xué)研究所RIKEN的眼科專家和干細(xì)胞研究者M(jìn)asayo Takahashi及其團(tuán)隊(duì)報(bào)告，從iPSCs分化而來的患者源性視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞在植入兩例患者后存活了一年。

再生醫(yī)學(xué)的目標(biāo)之一是替換在黃斑變性中喪失的視網(wǎng)膜細(xì)胞（來源：Nature）

當(dāng)涉及到使用同種異體材料時(shí)，Takahashi的團(tuán)隊(duì)會(huì)謹(jǐn)慎地選擇治療對(duì)象。他們尋找免疫系統(tǒng)與所用療法細(xì)胞系相匹配的患者。

下一代療法的多能潛力

iPSC療法的治療前景遠(yuǎn)不只以上這幾種疾病，該領(lǐng)域的初創(chuàng)公司和制藥巨頭正在嘗試進(jìn)一步技術(shù)優(yōu)化組合。

以拜耳為例，其將iPSC技術(shù)、基因編輯及病毒遞送策略整合在公司2020年成立的細(xì)胞和基因治療平臺(tái)下。該平臺(tái)旨在開發(fā)突破性創(chuàng)新療法以強(qiáng)化公司在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的戰(zhàn)略地位。

與此同時(shí)，拜耳公司的研究人員正在開發(fā)基因回路，以精確地設(shè)計(jì)iPSC，使其能夠感知周圍的特定疾病標(biāo)記并作出響應(yīng)。

至于自體細(xì)胞和異體細(xì)胞之爭(zhēng)，這依然是一個(gè)懸而未決的問題，涉及免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)、時(shí)間與成本等因素之間的權(quán)衡。但也可能無需只選擇其中一種。

注：原文有刪減

參考資料：

New cells for old: The emerging potential of pluripotent stemcells in regenerative medicine（來源：Nature）