RANKL/RANK/OPG是骨重建的經典途徑

與骨代謝密切相關

“毒入于骨，當破臂作創，刮骨去毒，然后此患乃除耳”

關羽于攻打樊城時右臂中毒箭落馬，此后每逢陰雨之日傷患處常有骨痛感，神醫華佗用破臂刮骨之法為關羽療傷，期間這位神勇武將面不改色，飲酒食肉，與馬良弈棋談笑，傳以后世刮骨療毒佳話。

“刮骨療毒”這簡簡單單的四個字就給人展現了一幅生動而又“肉痛”畫面，同時這也是一種極富代表性骨病治療方法。隨著人們對骨研究的愈發深入，刮骨對普羅大眾而言似乎已成為了遙不可及的傳說（某些骨髓炎可能仍需要“刮骨”），而現如今反倒是骨質疏松和骨腫瘤相關病癥困擾了相當部分的人群。

無論診斷或是治療哪種骨相關疾病，都離不開最直接的三種骨骼細胞：破骨細胞（osteoclast，OC，一種多核細胞），成骨細胞（osteoblast，OB）和骨細胞（osteocyte）。顧名思義，OC與OB互相對立，分別行使骨吸收（bone-resorption）和骨形成（bone-formation）的功能，而骨細胞是成熟的骨組織細胞，對維持骨代謝具有重要作用。嚴格調控的骨轉換取決于OC和OB兩類細胞系的平衡，激素、炎癥或細胞因子的變化都可能引發骨相關終身性疾病，如骨質疏松和骨量增加（骨硬化病）等，而OC和基質細胞的異常又成為了骨巨細胞瘤發病的關鍵因素。

隨著分子生物學的發展，信號通路不斷被人們揭露，其中一條和骨代謝密切相關的經典通路成為了人們關注的焦點，那就是RANKL/RANK/OPG通路（見下圖）。

來源：Nagy et al (2015)

RANK全稱Receptor Activator of Nuclear Kappa-B，RANKL是其配體（ligand），OPG為骨保護素（osteoprotegerin）。上世紀90年代末，人們就發現了RANKL/RANK通路的活化能誘導OC的形成，幾乎在同一時期， RANKL在活化T淋巴細胞表面也有一定表達，提示免疫介導的慢性炎癥也可能導致骨流失相關疾病。

RANKL是腫瘤壞死配體超家族成員11，還被稱為破骨細胞分化因子，已知有兩種RANKL的受體，分別是OC膜表面的RANK和主要由OB分泌的可溶性誘捕受體（soluble decoy receptor）OPG。骨吸收刺激因子、多種細胞因子（如MSC-F）都會促進OB的RANKL表達，RANKL讓破骨前體細胞（OC precursor）向OC分化，而OPG的存在能抑制RANKL-RANK通路，從而抑制破骨細胞形成和骨吸收。此外，成熟的OC同樣會表達RANK和RANKL，以此可延長OC存活時間并增強其骨吸收活性。

OB和OC的功能還受其他多種激素、細胞因子調控，如甲狀旁腺激素（PTH）及相關蛋白，類固醇激素、1,25(OH)2D3、前列腺素、TNF-α、IL-6、MSC-F、雌二醇（E2）等。其中女性停經后E2的顯著下降能導致嚴重的骨流失，極大增加了這類人群的骨折風險。

此外，骨惡性腫瘤和惡性腫瘤的骨轉移也是破壞正常骨代謝的重要因素，腫瘤微環境和免疫細胞大量釋放的細胞因子也會通過RANKL-RANK通路加速骨的流失，甚至還會造成令人難以忍受的癌性骨痛。RANKL-RANK通路的機制已在多種動物模型中經過驗證，因此科學家們認為激素替代、OPG和可溶性RANK，或者anti-human RANKL-antibody可作為潛在的治療手段，來治療骨代謝障礙、骨巨細胞瘤和骨轉移等。

OPG最早由Amgen的科學家發現，由于其體內的藥代動參數差，而融合蛋白又存在安全性問題，因此研發策略最終聚焦在了抗RANKL抗體上。在2010年5月26日，全球首個抗人RANKL單抗Denosumab（地舒單抗）率先在歐盟上市，同年6月經美國FDA批準上市。

目前地舒單抗分為兩種劑量和兩個商品名，分別對應了不同的適應癥，見下表。

表1. 地舒單抗適應癥

來源：藥品說明書

讓“破骨細胞”過度活躍的RANKL好似“骨毒”，而地舒單抗就如分子水平上的“刮刀”，成為當前以及未來較長時間的主流藥物。

藥物研發競爭是一場

不見槍炮的圍剿之戰

“三英戰呂布，圍剿之勢不可擋”

“張飛攔住呂布，與之大戰五十回合不落下風，緊接著關云長舞起青龍偃月刀加入戰局，呂布同時與黑紅二臉再戰三十回合而不倒。隨即劉玄德提雙劍助戰，呂布終是不敵，大敗而逃。而劉關張三人此后聲名鵲起，天下無人不知。”

當原研藥核心專利過期之時，“獨霸天下”的它會被不斷涌現的生物類似藥等產品“圍攻”，痛失“半壁江山”。截止今年12月24日，全球以RANKL為靶點進入臨床階段及提交上市申請的在研品種有24個，在中國申報的就有16個，有3家藥企已經在中國提交上市申請，詳情見下圖和表2。

來源：藥渡數據

表2. 國內申請上市和進入臨床III期的地舒單抗生物類似藥競爭格局

來源：藥渡數據

齊魯制藥在2021年8月率先提交了QL1206的上市申請，邁威生物也于同年12月一次性遞交兩款地舒單抗生物類似藥（9MW0321/9MW0311）的上市申請，已獲NMPA受理。邁威生物和齊魯制藥的地舒單抗生物類似藥適應癥均包含了預防實體瘤骨轉移發生的骨相關事件和絕經后婦女的骨質疏松癥治療，而山東博安生物的BA6101申請上市的適應癥為骨質疏松癥的治療。

其中9MW0321為泰康生物被邁威生物收購前的立項，邁威生物收購后對其藥學部分進行實質性的補充研究，并將該品種推進至報產，同時對9MW0311立項，完成臨床前研究并提交IND申請乃至報產，二者也是國家“重大新藥創制”的課題成果。邁威生物成立僅短短4年多便建立了抗體藥物研發、生產和營銷的全產業鏈，據招股書披露截至目前邁威生物已針對自身免疫病、腫瘤、代謝疾病、眼科和感染性疾病研發了15款產品，其中已報產的項目就有3個，可謂后起之秀。

國產生物類似藥將“瓜分”

并“拓展”地舒單抗打下的江山

應用范圍較廣，臨床價值明確，生物類似藥將帶動整體市場規模擴大。

安加維^®（120mg/1.7mL/支）在2021年進入國家醫保（乙類），年治療費用不到2萬元，《乳腺癌骨轉移中國專家共識2020版》推薦使用安加維^®作為“骨改良藥物”用于預防實體瘤骨轉移和多發性骨髓瘤引起的骨相關事件（SRE），因其僅需每4周皮下注射一次，且治療期間無需常規監測腎功能，相較雙膦酸鹽具有一定優勢，且在癌轉移性患者群體中有一定的安全性數據。

更低劑量的普羅力^®（60mg/1mL/支），在我國僅批準用于高骨折風險的絕經后骨質疏松癥，使用方式一般為每半年皮下注射一次，盡管未進國家醫保，但年治療費僅約1300元。

地舒單抗自上市以來，以約26%的年復合增長率從2011年總銷售額的5.5億美元增長到2020年的46.6億美元（見下圖），生物類似藥的上市將會加劇地舒單抗市場的競爭，對患者而言有了更多的選擇，經濟負擔也會進一步減輕，讓更多的患者得以使用此類藥品，屆時市場規模也會繼續擴大。

來源：Amgen Inc年報數據

預計在2022年將會有三家企業的地舒單抗生物類似藥在國內上市。目前邁威生物和齊魯制藥兩家同時遞交了兩類適應癥上市申請，產能大小和銷售推廣力度將會在很大程度上決定首發者們能否牢牢把握住機會，快速在骨病領域打下一片江山。

參考資料：

[1]國家衛健委發布的中國骨質疏松流行病學調查結果（2018）

[2] Nagy V, Penninger JM. The RANKL-RANK Story. Gerontology. 2015

[3]邁威生物招股書.

[4] Yao D, Huang L, Ke J, Zhang M, Xiao Q, Zhu X. Bone metabolism regulation: Implications for the treatment of bone diseases. Biomed Pharmacother. 2020

[5] Udagawa N, Koide M, Nakamura M, Nakamichi Y, Yamashita T, Uehara S, Kobayashi Y, Furuya Y, Yasuda H, Fukuda C, Tsuda E. Osteoclast differentiation by RANKL and OPG signaling pathways. J Bone Miner Metab. 2021