----基于合理合規的工藝驗證實施的討論

在某個燈紅酒綠的夜晚，筆者的手機滴滴響了，掏出來一看，原來是某專業群內，一群友發問：“口服溶液劑同一配液罐里的藥液能否用兩臺灌裝機同時灌裝，兩個灌裝量不一樣的規格！工藝驗證可以這么做嗎？”

某“哥”專家曰不可，同為“哥”的吾曰可，于是一場大戰開始，直至最終，哥不勝酒力不耐曰:“睡你覺去，明日發文挑你。”某哥方覺明日四點要趕飛機，遂罷手言和，各找各床......

孰料翌日晨起，才發現昨夜夜半，竟有另一群友幽幽補刀：“某創新藥固體口服制劑制成通用混料后，分裝不同規格膠囊做的工藝驗證注冊申報，CDE留作業讓不同規格單獨混料分裝膠囊，CFDI現場檢查過程中完成此項作業后獲得注冊批件。”創新藥一批的成本可能就是百萬級別的成本。

此君專門@我哥兩，其語之寂寥，其情之幽怨，讓本想偷懶的筆者覺得不寫點什么都對不起人家。那就開整吧。摩拳擦掌深思熟慮之后，基于挑戰CDE的風險，筆者尋思（不能尋死）得先占據制高點。于是先拋出兩大背景：

一、工藝持續性確認理念的今天和連續制造的未來，已經注定，刻板的工藝驗證100%復制工藝規程的不適用。從工藝認知角度出發，以前也未必可取。

二、注冊成本特別是創新成本，特別是注冊批還不能像現場核查批可以售賣的今天，應該考慮在多種手段，例如上市后工藝監測計劃合理的前提下，允許適當的驗證數據證明前提下，減少不必要的驗證批次，節約白白浪費的注冊批成本。

上面這兩段，很有點彎繞不可理解，不要緊，筆者繼續繞一會。藥品的兩大特性我們先來說道一下：安全性和有效性。這兩個特性其實決定了：

1、基于合理經驗累積最終得到公認于是出具相應法規的合理性；

2、以及在法規未出前的灰色地帶，企業如何進行風評得出合理做法，進而經驗累積，未來成為法規的可能。

請注意，筆者多年前曾經寫過一篇《只知合規，竟不知有合理》，可以參照閱之。

安全性主要是工藝本身雜質和外來污染兩點以及本身的不良反應決定，和本文主旨關系不大，先略過。

我們主談有效性。這里面的一個點，用藥劑量和本文主題是有關的。有效性大部分由研發階段決定，落在生產階段，特別是通過工藝驗證來證明其可靠性從而實現部分對有效性的保障，例如劑量準確和均一性。先mark一下，我們接下來談具體。

先說一個誤區，工藝驗證似乎就應該按照工藝規程完整的做三批，于是表象有二：

1、還是某哥爭論中說的：“你的注冊資料里，都是寫的投了多少，出來多少。難道你寫，我投了多少，還有一半給了別人？”

2、某CRO曾經問筆者，注冊批工藝驗證時是否可以前面總混后，后面分裝時，分成不同包裝規格或者劑量規格。

所以前面幽幽哥的實例告訴大家，CDE或者說CDE部分審評員的意見是不贊同的。這很要命。CDE發布意見也罷，或者官方網站回復也罷，這兩個方式都缺乏了足夠的互動，

所以導致這個問題，CDE有自己的顧慮無可厚非，但是民間會憋屈無比。在此不禁回想起，早些年，就官方其實就意識到并呼吁監管之外，希冀民間第三方聲音的雄起。

那么跑題一下，是否以后這類公認的痛點問題，我們借助民間交流的平臺，官方例如CDE能夠放下架子拿出一些精力（廢棄現在的官方網站回復吧），雙方都可以用網絡ID的方式避免一些尷尬，進行思辨。這如果能夠實現，對行業來說，則是無比的一件幸事。對于官方來說，也是好事，例如，某些菜鳥審評員和檢查員也能飛速進步啊。

回到主題來說，筆者為什么贊同，理由如下：

“

工藝是由工序組成的，既單獨存在又和諧統一，在工藝驗證階段，既要充分考慮工序的單一合理性如何被證明，也要考慮整體工藝最終組合表達的質量屬性可靠。

所以工藝驗證一定要完全按照注冊工藝全盤進行，缺乏必要的靈活性，是不可取的。甚至在今時今日，工藝全生命周期管理理念大力推廣的今天，起始階段的工藝驗證一定要做三批也不應該成為天條。

”

如下，我援引某“哥”一個CDE問答的舉例，以子之矛攻子之盾：

問：

依據2010版GMP附錄1第60條第三款：“凍干產品以同一批配制的藥液使用同一臺凍干設備在同一生產周期內生產的均質產品為一批”；

國家局組織編寫的《2010版GMP疑難問題解答》第502問的解答“根據第60條無菌藥品批次劃分的原則，最終滅菌小容量注射劑，同一配液罐最終一次配制的藥液，采用兩條聯動線生產的產品如用同一滅菌柜一次滅菌，產品視為一批產品，如用同一滅菌柜分次滅菌，通常采用亞批號對每一次滅菌柜分別進行無菌檢查”。

請問：凍干粉針劑產品，能否將“同一稀配制罐中的藥液，由兩條洗烘灌聯動線灌裝，裝入一臺凍干機凍干，并將其編制成一個產品批號？”

答：

“凍干產品以同一批配制的藥液使用同一臺凍干設備在同一生產周期內生產的均質產品為一批。兩條灌裝線可能發生的高風險不均勻事件使無菌保證水平不一致。

否則，不能由兩條洗烘灌聯動線灌裝，裝入一臺凍干機凍干，并將其編制成一個產品批號。”

筆者點評：

CDE的回復展現出了一種明顯的傾向，以及對企業的不信任感。“兩條灌裝線可能發生的高風險不均勻事件使無菌保證水平不一致。”

這句話看似有理，但實則不符合實情，國內現在的灌裝機基本裝量控制都已經達到了足夠的水平，更遑論企業的管理水平；

另外從逆向思維角度來說，兩條灌裝線如何能夠有差異導致高風險不均勻的話，那么必然其中一條發生批間均一性問題的概率也會很高，那完全就是另一個問題了。所以這句回復不妥。

但另一方面，后續的一句“企業應當有相應的措施確保一旦發生不均勻事件如何進行有效處理的操作規程”，展示了CDE的理性和寬容，但根源上還是不了解企業目前的實情。現在哪家企業要是做不到這點，早就被地方局干掉了哎。

固然，CDE的一些專家，在某些角度的考慮不無道理，例如，批量下，由于分別分裝了，導致各自分裝時長的縮短，所以一些風險未能充分暴露或者工藝驗證不夠充分，例如：

口服液時長的縮短，導致溶液生物負載的挑戰以及溶液不均一的風險，以及灌裝機是否長時挑戰下的性能不穩定，但這些可以通過其他的驗證數據互為補充的。

固體方面，對于膠囊分裝或者片劑壓片來說，可能風險在于時長導致的物料分層風險，但這個從實際來說，兩個小時和八個小時的差異并沒有想象的那么大。

多劑量規格制劑方面，可能風險會大一點，畢竟量大差異大，但是依然如前，制藥裝備的裝量穩定性，可以通過其他驗證來補足，真的沒必要拿著昂貴的API去浪費的。

退一步講，部分注冊批期間的工藝或者說單個工序的驗證不充分：

一者可以通過短時長的數據部分證明，以及中間產品儲存時限，分層穩定性考察等予以佐證。

二者，這部分的裝量穩定性和分層導致的不均勻考察完全可以通過上市后工藝持續監測計劃來證明，沒有哪個企業會不愿意如此執行的，這也是工藝持續確認理念倡導的。

三者，上市后變更，批量變更必然常態化，這部分的研究自然需要隨著批量擴大再充分研究的。

后語：

其實對于一些短缺藥品三年可能就生產兩批的，其實同理，其生產也罷，驗證也罷，都可以通過當批的高頻監測，去確保本批均一性，何必如此硬框約束？