2021年12月初，國(guó)家醫(yī)療保障局公布了《2021年新醫(yī)保目錄名單》，在中國(guó)上市的4款PARP抑制劑全部納入了醫(yī)保，他們是：阿斯利康的奧拉帕利，百濟(jì)神州的帕米帕利，再鼎醫(yī)藥的尼拉帕利，恒瑞醫(yī)藥的氟唑帕利。

4家高手，劍指婦科腫瘤：卵巢癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌；適應(yīng)癥也集中于鉑敏感復(fù)發(fā)人群：一線維持、復(fù)發(fā)維持、后線治療。自此，PARP抑制劑作為婦瘤的“診療大后方”，被國(guó)家醫(yī)保完整覆蓋。歷經(jīng)多年，PARP抑制劑終于進(jìn)入國(guó)家應(yīng)用的大兵團(tuán)時(shí)代。

先說(shuō)結(jié)論：藥物獲批不只是一家的事，從業(yè)者多年的經(jīng)歷分享幾句心里話(huà)：選擇伴隨診斷，最終“雙贏”還是“雙輸”，取決于幾個(gè)核心問(wèn)題。時(shí)間有限的讀者，可以直接閱讀第5部分。

起初，要有PARP抑制劑

回望彼時(shí)的春天：2005年，當(dāng)“鉑類(lèi)敏感”還是合成致死治療的唯一分型時(shí)，兩篇文章在《科學(xué)》橫空出世^{[1 2]}，證實(shí)了BRCA1/2突變與PARP抑制劑的“合成致死”模式。就在同一年，AZ的一顆化合物AZD2281，已開(kāi)始悄悄地為I期臨床招募BRCA突變的患者。

不知這個(gè)名為Olaparib的藥物，當(dāng)初承載了多少期許；也不知它是否有信心，在未來(lái)20年，寫(xiě)遍人類(lèi)的臨床共識(shí)。

正如所有的少年英雄一樣，當(dāng)Olaparib初露鋒芒拉滿(mǎn)了全球市場(chǎng)期待之時(shí)，第一個(gè)滑鐵盧也在2011年如期而至：《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的II期臨床結(jié)果，在鉑敏感卵巢癌患者中，奧拉帕利未能延長(zhǎng)總生存期^[3]。這突然的剎車(chē)也踩滅了市場(chǎng)上大部分熱情。

荒謬與真理，往往是硬幣的兩面。就在2014年，點(diǎn)石成金的戲份真的上演了：重新分析這批II期研究中BRCA突變患者的藥效，這一發(fā)表在《柳葉刀》^[4]的回顧性研究表明 – Olaparib讓BRCA突變患者PFS延長(zhǎng)了6.9個(gè)月，近乎是鉑敏感患者的兩倍！

這一戲劇性的逆轉(zhuǎn)，使Olaparib重整旗鼓，啟動(dòng)了III期試驗(yàn)：維持治療將攜帶BRCA1/2突變的卵巢癌患者PFS延長(zhǎng)了13.6個(gè)月（5.5個(gè)月 vs 19.1個(gè)月），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低70%^[5]，守得云開(kāi)見(jiàn)天明！也就是這個(gè)研究，讓奧拉帕利在2014年作為First-in-class，被EMA和FDA批準(zhǔn)上市。此后的扶搖直上，我們都清楚了。

起風(fēng)了，合成致死

風(fēng)華正茂的PARP抑制劑，以它的高效、高選擇、高延展性，為全世界構(gòu)造了新的共識(shí)。同時(shí)，它又借著合成致死的東風(fēng)，打出一套同源重組修復(fù)（HRR）的“組合拳”：

BRCA：FDA在2018~19年分別批準(zhǔn)Olaparib用于BRCA突變的乳腺癌、胰腺癌復(fù)發(fā)患者的維持治療；

HRR：前列腺癌市場(chǎng)的開(kāi)拓，也將HRR相關(guān)的基因（主流已擴(kuò)展到了17~25個(gè)）帶入了主戰(zhàn)場(chǎng) – FDA在2019年授予了Niraparib突破性療法，治療BRCA陽(yáng)性的mCRPC患者^[10]；2020年批準(zhǔn)了Olaparib治療HRR陽(yáng)性的mCRPC患者^[9]。

HRD：2019年批準(zhǔn)Niraparib后線治療HRD陽(yáng)性的婦瘤患者；2020年，批準(zhǔn)Olaparib聯(lián)合貝伐用于一線HRD陽(yáng)性晚期婦瘤患者的維持治療。

同源重組修復(fù)缺失（HRD）是一種基因組不穩(wěn)定狀態(tài)，它的評(píng)價(jià)完全構(gòu)筑于算法，一般由基因組的三個(gè)“瘢痕”：雜合缺失（LOH）、端粒等位不平衡（TAI）以及長(zhǎng)片段移位（LST）計(jì)算而得。

合成致死機(jī)制不像EGFR/PI3K/AKT，持續(xù)亢奮，制造混亂，讓靶向藥追著屁股打；它更像是先秦游俠，安靜隱忍，保持威懾，待明主（PARP抑制劑）一到，便暴起一躍，拔劍封喉。它是藥物敏感型marker，它為用藥而生，給廣大婦瘤患者帶來(lái)了福音。

HRD的獲批也坐實(shí)了一件事：基于算法的生物標(biāo)志物（biomarker）診斷在主流市場(chǎng)大放異彩的時(shí)代開(kāi)啟了。

來(lái)不及解釋了，快上車(chē)！

每個(gè)靶向適應(yīng)癥，都要有它專(zhuān)屬的“伴隨診斷”（Companion Diagnostics, CDx）方法，與藥物共同開(kāi)發(fā)、共同獲批。CDx的檢測(cè)結(jié)果與藥效數(shù)據(jù)具備嚴(yán)格的相關(guān)性，還是用Olaparib舉例：它的伴隨診斷試劑，BRACAnalysis CDx，就是嵌套在SOLO1研究的體系中，共用藥效數(shù)據(jù)，對(duì)入組患者進(jìn)行BRCA檢測(cè)，確保診斷證據(jù)的有效性^[11]。所謂你我同體，榮損共赴，即是“伴隨”二字的本質(zhì)。

批準(zhǔn)過(guò)程如此嚴(yán)格，那規(guī)范使用就自不用說(shuō)了：但凡臨床上準(zhǔn)備用Olaparib治療BRCA突變的卵巢癌患者，就要使用BRACAnalysis CDx檢測(cè)BRCA突變狀態(tài)。你說(shuō)不想用伴隨診斷，用別的檢測(cè)方法行不行？可能A更便宜，B更快，C 采用了新技術(shù)。只能說(shuō)，它們沒(méi)有獲批伴隨診斷，對(duì)于對(duì)藥效的指導(dǎo)未經(jīng)驗(yàn)證，也不合規(guī)。患者心里有桿秤，孰輕孰重，掂量的清。

回顧NMPA獲批的靶向藥物，每個(gè)biomarker相關(guān)的適應(yīng)癥，都有專(zhuān)屬的CDx試劑獲批（或批準(zhǔn)中）。對(duì)于PARP抑制劑，目前全球范圍內(nèi)獲批的CDx產(chǎn)品集中于“三駕馬車(chē)”，分別是：美國(guó)的Foundation Medicine，美國(guó)的Myriad Genetic Laboratories和中國(guó)的艾德生物。

信息來(lái)源于FDA官網(wǎng)，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)

去中心化精準(zhǔn)檢測(cè)，中國(guó)走在了世界前沿

相比于兩匹“大洋馬”，來(lái)自中國(guó)本土的這匹“黑馬”，其實(shí)早已深耕腫瘤商業(yè)精準(zhǔn)醫(yī)療多年，培育了自己的一片沃土。

2019年2月，全球首個(gè)基于試劑盒形態(tài)的BRCA檢測(cè)試劑盒獲得NMPA批準(zhǔn)上市——艾德生物人類(lèi)BRCA1/2基因突變檢測(cè)試劑盒（NGS）。該試劑盒距離奧拉帕利首次獲得NMPA批準(zhǔn)時(shí)隔僅半年，至今也是奧拉帕利在中國(guó)唯一的伴隨診斷。

除了BRCA獲批試劑盒，艾德的HRD檢測(cè)CDx試劑盒的開(kāi)發(fā)在業(yè)界也可圈可點(diǎn)。基于自主開(kāi)發(fā)的ADx-GSS核心算法，在AZ與MSD聯(lián)合開(kāi)展的針對(duì)HRD性能頭對(duì)頭研究中，艾德HRD試劑盒與myChoice CDx（現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)）一致率優(yōu)異，全面高于FoundationOne^®CDx^[12]。更重要的是，由于對(duì)核心算法持有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，與現(xiàn)行任何HRD算法均不沖突，大大推進(jìn)了艾德HRD試劑盒的全球注冊(cè)進(jìn)程，也獲得各家跨國(guó)藥企的高度關(guān)注。

表：以Myriad myChoice CDx作為對(duì)比參照，艾德HRD Panel無(wú)論是陽(yáng)性符合率還是總體符合率均高于FoundationOne®CDx[12]。

如今，我國(guó)診療共識(shí)飛速成長(zhǎng)、監(jiān)管水平齊頭并進(jìn)，自建分子檢測(cè)平臺(tái)已是最受中心型醫(yī)院青睞的增長(zhǎng)抓手。放眼全國(guó)，一座座“分子診斷中心”拔地而起，而脫離了中心實(shí)驗(yàn)室的伴隨診斷試劑盒，定會(huì)成為這一波“院內(nèi)診斷常態(tài)化”下的穩(wěn)定需求。

中國(guó)人歷來(lái)崇尚君子務(wù)實(shí)，各行各業(yè)都有本土的“龍頭企業(yè)”，其特有的“務(wù)實(shí)+低調(diào)”讓它們很少主動(dòng)展示自身的成就，卻同時(shí)在各自廣闊的天地，大有作為。創(chuàng)建于福建廈門(mén)的艾德生物，便屬于這樣一類(lèi)企業(yè)：

• 23款NMPA批準(zhǔn)的III類(lèi)醫(yī)療器械診斷產(chǎn)品；
• 中國(guó)首張多瘤種NGS panel注冊(cè)證（肺癌+腸癌10基因檢測(cè)）；
• 中國(guó)首張BRCA基因NGS panel注冊(cè)證；
• 肺癌11基因PCR panel作為多款藥物的CDx，納入日本、韓國(guó)醫(yī)保；
• 在中國(guó)腫瘤院內(nèi)基因檢測(cè)占據(jù)遙遙領(lǐng)先的市場(chǎng)地位；
• 覆蓋全球的伴隨診斷產(chǎn)品注冊(cè)和商業(yè)化網(wǎng)絡(luò)。

40年來(lái)中國(guó)的產(chǎn)業(yè)，經(jīng)歷過(guò)多少混亂與噴薄、痛苦與求索。時(shí)間告訴我們兩件事：做企業(yè)，必須做有益于人民根本利益的事；“走出去”的每一步，都要扎實(shí)。

埋頭苦干，不如攜手相伴

做藥不易，懂的都懂。經(jīng)歷了兩年的狂歡，隨著《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》作為代表的方針政策連續(xù)出臺(tái)，可以預(yù)見(jiàn)未來(lái)兩年會(huì)是怎樣的大浪淘沙。資本游戲的喧囂漸漸退潮，回歸藥能治病的本質(zhì)才是企業(yè)存活、基業(yè)長(zhǎng)青的硬道理。

在中國(guó)的醫(yī)療業(yè)態(tài)下，回顧每一款偉大的藥物，基本上都是“三好學(xué)生”：藥效好，合規(guī)好，渠道好。

藥效好不用說(shuō)了，做不到Me-better，連公司可能都懸了。

合規(guī)好，是需要對(duì)于政策原則、體系規(guī)范的持續(xù)投入。就CDx開(kāi)發(fā)來(lái)說(shuō)，一個(gè)合作者是否靠譜，要仔仔細(xì)細(xì)看它的多方面素質(zhì)：質(zhì)量體系、產(chǎn)品研發(fā)能力、報(bào)證經(jīng)驗(yàn)、與監(jiān)管部門(mén)的溝通效率，更重要的是人員的認(rèn)知水平。多少舉世矚目的明星藥物，診斷沒(méi)選好，拿不到first-in-class;多少有潛力的藥物，做著做著，合作的診斷公司沒(méi)了…人人眼里有筆賬，發(fā)生過(guò)的事情不會(huì)被淡忘。選擇CDx合作者，體現(xiàn)了藥企的水平和格局：能選對(duì)的，不選便宜的，放棄幻想，實(shí)事求是。

做到了前兩步，商業(yè)能力便是藥品的核心競(jìng)爭(zhēng)力。在藥物+診斷同步上市的背景下，醫(yī)保要求適應(yīng)癥用藥，檢測(cè)要求進(jìn)入院內(nèi)系統(tǒng)，藥品和CDx誰(shuí)的渠道拉胯都會(huì)成為大問(wèn)題。避免合作一時(shí)爽，推廣火葬場(chǎng)。

做藥不易，有人埋頭苦干，有人拼命硬干；有人已經(jīng)在正確的道路上，與合作者一同做著“馬殺雞”，攜手相伴，共赴新篇。

結(jié)尾

23年前，首款靶向藥赫賽汀上市，人們意識(shí)到腫瘤的治療可以更精準(zhǔn)；后來(lái)的格列衛(wèi)、易瑞沙，讓人類(lèi)開(kāi)始相信腫瘤可以治愈。而PARP抑制劑的成長(zhǎng)如一夜春風(fēng)，吹暖了biomarker診療的共識(shí)，也吹開(kāi)了實(shí)體腫瘤之間的共通機(jī)制。隨著CDx的廣泛應(yīng)用，大開(kāi)大合間，原本隱秘的角落已經(jīng)愈發(fā)清晰。Biomarker驅(qū)動(dòng)的合成致死，介入治療也只是剛剛開(kāi)始，我們期待接下來(lái)的傳奇。

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