哮喘是由多種細胞（如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞等）和細胞組分參與的以氣道炎癥為特征的常見慢性呼吸系統(tǒng)疾病。炎癥會導致氣道反應性增高和氣流受限，造成哮喘患者出現(xiàn)反復發(fā)作的喘息、氣急等臨床癥狀，部分患者還伴有胸悶或咳嗽。由于哮喘是一種慢性疾病，隨著病程的延長，患者的氣道結(jié)構(gòu)也有可能發(fā)生改變，即氣道重塑。

因此，哮喘的臨床治療管理目標一方面是著眼于控制臨床癥狀，包括減輕癥狀、減少緩解藥物使用、增加活動能力、改善肺功能，另一方面是著眼于降低遠期風險，包括減少氣流受限和急性發(fā)作風險，維持肺功能、減輕藥物不良反應等。

基于以上治療目標和臨床治療場景，常用的哮喘藥物可以分為三類。

第一類是控制藥物，主要通過抗炎作用使得哮喘的臨床癥狀得以日常維持控制，需要每日長期維持使用。這類藥物包括吸入性單方或復方糖皮質(zhì)激素、白三烯調(diào)節(jié)劑等，目前國內(nèi)臨床上使用的主流藥物包括布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑，沙美特羅替卡松粉吸入劑/氣霧劑，倍氯米松福莫特羅氣霧劑。第二類是緩解藥物，又稱作急救藥物，可以迅速解除支氣管痙攣從而緩解哮喘癥狀，如沙丁胺醇氣霧劑。這類藥物通常是在哮喘急性發(fā)作時按需使用。第三類則是針對重度哮喘的附加治療藥物，主要是一些單抗類生物制劑，用于治療5級重度哮喘患者。

目前，全球哮喘患者人數(shù)大約是3億人（約5%全球人口）哮喘患者^[1]。根據(jù)2019年Lancet發(fā)表的CPH研究中，中國成人哮喘的總患病率為4.2％^[2]。近年來全球哮喘患病率呈逐年增長的趨勢，2025年受影響的人群可能會新增加1億^[3]。因此，哮喘在全球范圍內(nèi)以及中國，都是一項備受重視的公共衛(wèi)生管理任務。

中國哮喘控制現(xiàn)狀：總體不佳

近年來隨著哮喘的規(guī)范化診治的廣泛推廣，我國哮喘患者的控制率總體有明顯的提高，但仍低于發(fā)達國家^［4］。2017年對我國30個省市城區(qū)門診支氣管哮喘患者控制水平的調(diào)查結(jié)果顯示，我國城區(qū)哮喘總體控制率為28.5%^[5]，也就是說我國目前有超過70%的患者哮喘控制不佳，處于部分控制或未得到控制的狀態(tài)。

哮喘控制不佳通常與部分患者對糖皮質(zhì)激素治療不敏感、吸入裝置使用不佳、治療依從性不佳有關。隨著人們對哮喘疾病認知的深入，對哮喘控制不佳更深層次的原因有了新的共識。在傳統(tǒng)理解中，哮喘是一種大氣道疾病，炎癥病變主要發(fā)生在大氣道。而不斷積累的研究證據(jù)顯示，炎癥實際上是發(fā)生在所有氣道^[6]，并且小氣道的炎癥情況甚至會更嚴重^[7]，小氣道炎癥和哮喘的更多的臨床癥狀和急性發(fā)作風險正相關^[8]。

比如，研究者在哮喘患者的大、小氣道中發(fā)現(xiàn)了相同的炎癥因子，而且小氣道的嗜酸性炎性改變更嚴重^[9-10]；小氣道炎癥引起管壁增厚，造成管腔狹窄，更容易被氣道黏液及炎癥細胞分泌物所堵塞，因此小氣道病變是氣道阻力的主要發(fā)生部位，與哮喘嚴重程度正相關^[11-12]；越來越多的證據(jù)還表明，小氣道病變?nèi)虆⑴c哮喘的疾病進程，影響患者的臨床結(jié)局，比如在輕度哮喘中就已存在小氣道重塑，并且在重癥患者中進一步加劇^[13]?？傊?，小氣道功能障礙（SAD）與哮喘患者結(jié)局不佳高度相關，但是治療藥物難以有效到達所有大、小氣道，導致了哮喘整體控制不佳。

從人群特征上看，抽煙、氣流受限（FVC<80%預計值）、長病程（哮喘患病時間超過10年）都是小氣道功能障礙的高?；颊?。這類哮喘患者的氣道反應性更高，癥狀加重，急性發(fā)作更頻繁，疾病控制更加困難，甚至致死性哮喘的風險也更高。

控制小氣道炎癥病變：需要超細藥物顆粒

小氣道功能障礙與哮喘控制不佳和臨床結(jié)局較差密切相關，卻是臨床治療上最容易被忽視的因素，因為小氣道病變的檢測手段有限，而且缺乏“金標準”。比如，核醫(yī)學影像等診斷技術和設備通常難以識別小氣道，非功能檢測結(jié)果也不是小氣道病變的特異性指標，氣道激發(fā)試驗對患者造成的生理痛苦負擔較重，不易廣泛開展等。目前，中國肺功能學組是推薦將用力呼氣流量（forced expiratory flow，F(xiàn)EF）作為診斷小氣道功能障礙的方法，用于評價小氣道阻塞和氣流受限。

在通氣肺功能檢查中，反映小氣道功能的指標主要有FEF 50%（呼出50%肺活量時的呼氣流速）、FEF 75% (呼出 75%肺活量時的呼氣流速)、FEF25%～75% （呼出25%～75%肺活量時的平均流量，也稱為最大呼氣中段流量（MMEF）），當此３項指標中有２項低于LLN（正常值下限，約65％預計值），可判斷為小氣道功能障礙^［14］。

在哮喘控制因素和評價指標明確的前提下，哮喘藥物的開發(fā)和應用也要更具針對性，比如讓藥物顆有效進入所有大小氣道，尤其是進入小氣道，從而更全面地控制炎癥進展。大量的人體沉積研究證明，通過口或鼻以不同呼吸模式吸入的大小和密度不同的單分散顆粒，可沉積于呼吸道的四個不同區(qū)域^[15]。其中，粒徑＞5μm的顆粒主要沉積在口咽中（胸外區(qū)域），1~5μm的顆粒主要沉積在大氣道和導氣道中（上支氣管區(qū)域），1~2μm的顆粒除了可以沉積在大氣道和導氣道，還可以沉積在小氣道和肺泡區(qū)，＜1μm的超細顆粒通?？梢缘竭_小氣道和肺泡（下支氣管和肺泡區(qū)），或者被呼出^[16-17]。

不同大小藥物顆粒在肺部的沉淀區(qū)域

一項針對12名哮喘患者的隨機、安慰劑對照試驗證明，與3μm和6μm的顆粒相比，總氣體動力學中位數(shù)直徑為1.5μm的超細顆粒的總肺沉積（TLD）最大，且總肺沉積量中的43.9%可到達外周小氣道^[18]，實現(xiàn)大小氣道共治。

顆粒大小與沉積分布

中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組編制的2020版支氣管哮喘防治指南也認可超細顆粒氣霧劑的肺沉積率更高，明確指出干粉吸入裝置肺內(nèi)沉積率高于標準顆粒定量氣霧劑，軟霧氣霧劑和超細顆粒氣霧劑在細支氣管及肺泡內(nèi)沉積率高于干粉劑和標準顆粒定量氣霧劑。

充分臨床證據(jù)：超細顆粒顯著改善哮喘控制

超細顆粒可以有效控制氣道炎癥，顯著改善哮喘控制，這一點也得到臨床證據(jù)的支持。比如凱西制藥2013年在中國獲批上市的哮喘藥物啟爾暢（丙酸倍氯米松福莫特羅氣霧劑，BDP/F）便是一款超細顆粒吸入制劑。該藥物包含了有效抗炎的糖皮質(zhì)激素倍氯米松和快速起效的長效β2受體激動劑福莫特羅兩種成分，并且通過超細緩霧技術（Modulite^®）專利技術使得兩種有效成分的中位粒徑值（MMAD）分別降低至1.4μm和1.5μm，僅約為普通顆粒吸入劑藥物顆粒大小的一半^[19]。

一項開放標簽、單次給藥、平行分組研究納入了8例健康志愿者、8例持續(xù)哮喘患者和8例穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者，均接受4噴锝99標記的超細顆粒BDP/F治療。結(jié)果顯示，超細顆粒BDP/F在哮喘患者的肺總沉積率為31%（對比標示劑量，非遞送劑量），在肺內(nèi)均勻分布，2/3沉積在大氣道，1/3沉積在小氣道，實現(xiàn)全面抗炎^[20]。

體現(xiàn)在療效上，與普通顆粒氟替卡松/沙美特羅（FP/S）相比，超細顆粒BDP/F更顯著改善用力肺活量（FVC）。比如在一項國際多中心、隨機雙盲、雙臂平行分組、III期對照研究中，228例中重度哮喘患者隨機接受超細顆粒BDP/F 100/6μg或FP/S 125/25μg，每天2次，每次2吸，共12周治療。結(jié)果顯示，兩組患者主要終點晨間峰值呼氣流量（PEF）均顯著增加，日間和夜間癥狀評分以及哮喘急性加重頻率無顯著性差異。但是在FVC方面，BDP/F改善效果更優(yōu)，具有統(tǒng)計學顯著差異^[21]。

在臨床結(jié)局上，超細顆粒BDP/F相比普通顆粒布地奈德/福莫特羅（BUD/F）和氟替卡松/沙美特羅（FP/S）可顯著提高哮喘完全控制率，降低了急救藥物和激素使用量。

比如在一項為期12個月的前瞻性PRISMA研究中，共納入1017例未控制或部分控制的哮喘患者，其中569例接受ICS/LABA復方定量吸入劑治療。結(jié)果顯示，與接受普通顆粒BUD/F相比，接受超細顆粒BDP/F治療的哮喘完全控制的患者比例顯著更高（P=0.032）^[22]。

在一項代號為Müller的真實世界跨地域研究中，111例中重度持續(xù)哮喘患者接受ICS/LABA維持治療。結(jié)果顯示，與普通顆粒ICS/LABA（BUD/F和FP/S）相比，超細顆粒BDP/F顯著提高哮喘控制率（57% vs 36%）。此外，超細顆粒BDP/F組患者日間癥狀和急救藥物使用顯著減少。并且BDP/F可在平均日治療激素量更低的情況下達到哮喘更好控制（BDP/F：BUD/F：FP/S= 321μg：715μg：720μg）^[23]。

另一項真實世界回顧性研究也證明了這一點，與FP-SAL（丙酸氟替卡松沙美特羅）相比，使用超細顆粒BDP/F可顯著降低激素日治療劑量約130μg/天。此外，在哮喘整體控制，治療依從性和SABA用量上，超細顆粒BDP/F均顯示出顯著性差異^[24]。

丙酸倍氯米松福莫特羅氣霧劑（BDP/F）的超細顆粒給藥是通過壓力定量吸入器（pMDI）實現(xiàn)的。一方面，采用了“超細緩霧”（Modulite^®）專利技術，添加共溶劑和非揮發(fā)成分有效調(diào)節(jié)BDP/F氣溶膠顆粒大小，制得的顆粒中位粒徑僅為1.4-1.5μm^[25]。同時改變氣霧劑的噴嘴口徑和形狀，使得氣霧持續(xù)時間比傳統(tǒng)氣霧劑延長3倍，出霧速度減緩，患者更容易做到按-吸協(xié)調(diào)^[26]。另一方面，該壓力定量吸入器可以不依賴吸氣流速，亦適用肺功能較差，無法有效吸入干粉劑的患者。

結(jié)語

哮喘和慢性阻塞性肺?。–OPD）是最常見的兩種慢性呼吸系統(tǒng)疾病，影響全球眾多人口。因為需要長期用藥，對患者的身心健康和生活質(zhì)量都造成較大影響。從工業(yè)界針對這兩種慢性呼吸疾病開發(fā)治療藥物的策略上看，一方面是藥物治療機制在不斷升級，除了從ICS單方到LAMA/LABA二聯(lián)療法、ICS/LAMA/LABA三聯(lián)療法持續(xù)推出對重度患者控制效果更佳的藥物組合之外，還在更多創(chuàng)新藥物靶點（IL-5/IL-5R、IL-4/IL-4R）上取得突破；另一方面則是基于呼吸系統(tǒng)疾病的病理特征和治療場景，不斷優(yōu)化吸入藥物的遞送技術，從普通顆粒氣霧劑到干粉吸入劑、超細緩霧氣霧劑等持續(xù)升級，讓藥物更有效抵達大小氣道，更全面地控制氣道炎癥，實現(xiàn)大小氣道共治，逐步提高哮喘控制效果，改善遠期臨床結(jié)果。

哮喘和COPD治療手段的升級是全球呼吸系統(tǒng)疾病領軍企業(yè)共同推動的結(jié)果。中國目前批準了多款哮喘/COPD治療藥物上市，包括三聯(lián)的布地格福吸入氣霧劑，氟替美維易納器也在近兩年獲批，保持了與國外先進技術的同步。凱西制藥也于2020年10月在國內(nèi)提交了丙酸倍氯米松/富馬酸福莫特羅/格隆溴銨氣霧劑的上市申請，采用了跟倍氯米松福莫特羅氣霧劑相同的吸入裝置和技術，可以讓ICS/LABA/LAMA/三種機制的藥物以超細顆粒的形式更有效抵達大小氣道，更深入地控制氣道炎癥，有利于改善患者遠期結(jié)局[27]。這些創(chuàng)新三聯(lián)療法也將給中國哮喘/COPD患者提供更豐富的治療手段，助力“健康中國2030”目標的達成。

參考文獻：

1. Bateman ED, et al. Eur Respir J. 2008Jan;31(1):143-78.

2. Huang Kewu, et al. Lancet. 2019 Aug 3;394(10196):407-418

3. Masoli M, et al. Allergy. 2004; 59:469-78.

4. Haselkorn, T, et al. Ann Allergy AsthmaImmunol, 2010, 104(6):471‐477.

5. 林江濤等. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2017,40(07): 494-498.

6. Postma DS, et al. Lancet Respir Med 2019; doi:10.1016/S2213-2600(19)30049-9

7. Hamid Q, et al. J Allergy Clin Immunol 1997;100(1):44-51

8. Bourdin A, et al. Allergy.2006;61(1):85-89

9. Santus P,et al. Respir Care,2020;65(9):1392-1412.

10. Hamid Q, et al. J Allergy Clin Immunol,1997;100(1):44-51.

11. Yanai M, J Appl Physiol (1985), 1992;72(3):1016-23.

12. Tuli? MK,et al.Chest. 2003;123(3 Suppl):348S-55S.

13. Nihlberg K, et al. Thorax,2010,65(8):670-676.

14. 中華醫(yī)學會呼吸病學分會肺功能專業(yè)組.中華結(jié)核和呼吸雜志,2014,37(7):481-486

15. Heyder J. Proc Am Thorac Soc.2004;1(4):315-20.

16. AARC. Pulmonary Disease AerosolDelivery Devices.

17. Nave R, et al. Int J Gen Med. 2013;6:99-107.

18. Usmani OS et al. AJRCCM 2005;172(12):1497-504.

19. Scichilone et al, J Asthma Allergy 2013; 6:11-21

20. De Backer W,et al. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2010; 23(3):137-48.

21. Paggiaro P,et al. Expert Rev Resp Med 2008; 2(2):161-6.

22. Terzano G, et al, Respir Res 2012; 13:112.

23. Müller V, et al, BMC Pulm Med 2011; 11:40.

24. Price D,et al. Prim Care RespirJ. 2013;22(4):439-48.

25. Scichilone etal, J Asthma Allergy 2013; 6:11-21.

26. Foster training manual-Modulitetechnology;page 17.

27. Omar S. Usmani，et al. Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery. V33, No.0, 2020