近日，一項探索恒瑞醫藥自主原研創新藥阿帕替尼聯合吉非替尼一線治療晚期EGFR突變型非小細胞肺癌的III期臨床研究(ACTIVE研究)于國際胸部腫瘤領域著名期刊《胸部腫瘤學雜志》（Journal of Thoracic Oncology，2020 IF：15.609）上發表。

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)是EGFR基因突變型晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線標準治療，但如何解決耐藥問題是臨床亟須攻克的難關。ACTIVE研究(CTONG1706)由中山大學腫瘤防治中心張力教授、趙洪云教授牽頭，全國30余家醫療單位共同開展。研究結果顯示，雙口服方案可顯著延長PFS，有效延緩耐藥，同時治療更加便利，未來可期。

顯著延長患者無進展生存期

ACTIVE研究(CTONG1706)是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、III期研究，研究納入了18-75歲伴有EGFR突變(外顯子19缺失或外顯子21 L858R突變)，既往未接受過化療或靶向治療的IIIB-IV期非鱗NSCLC患者，1:1隨機接受口服阿帕替尼(500 mg)聯合吉非替尼(250 mg)(試驗組)或安慰劑聯合吉非替尼治療(250 mg)(對照組)。

作為首個探討VEGFR-TKI聯合EGFR-TKI雙口服方案治療EGFR突變陽性非小細胞肺癌(NSCLC)的III期研究，自開展以來就備受關注。

研究結果顯示，雙口服方案可顯著延長獨立影像學審查委員會（IRRC）評估的PFS。數據截止至2020年1月15日，中位隨訪時間為15.8個月。根據IRRC評估，試驗組患者中位無進展生存期PFS為13.7個月(95%CI, 11.9-14.1個月)、對照組為10.2個月(95%CI, 10.1-11.9個月)，HR=0.71，95%CI, 0.54-0.95，P=0.02。兩組12個月PFS分別為53.4%和35.6%。研究者評估的PFS與主要終點結果（IRRC評估的PFS）保持一致。兩組OS數據均尚未成熟(HR：1.1，95%CI, 0.72-1.67，P=0.66)。基于患者特征的亞組分析結果顯示，亞組PFS獲益與整體人群一致。同時，安全性方面，未有新的安全性信號。

有效延緩耐藥同時治療更加便利

ACTIVE主要研究者、中山大學腫瘤防治中心張力教授介紹，EGFR驅動基因的發現以及TKI藥物的上市是NSCLC治療領域的重大突破，驅動基因陽性患者的生存期因此得到了顯著提升。但與此同時，耐藥問題也成為了新的困境：50%以上的患者在服用一代TKI 10個月左右便會出現耐藥情況，服藥2年內出現耐藥的患者比例高達90%。

國內外學者始終致力于攻克靶向藥的耐藥難題，目前為了延緩耐藥，臨床上主要采取兩種方案：第一種是將第三代TKI提前到一線治療使用，但三代TKI耐藥后目前仍沒有標準治療方案；其二，為解決TKI耐藥這一難題，一線治療后采用新的聯合治療方案是臨床探索方向之一。但現有聯合抗血管治療方案有的影響患者生活質量，有的長期使用會給患者帶來沉重的經濟負擔，ACTIVE研究開創性地選擇了小分子口服抗血管生成抑制劑聯合EGFR TKI，雙口服方案在保證治療效果的同時，提高了治療便利性和可持續性，為臨床提供了新的選擇。

同時在EGFR-TKI耐藥機制的研究方面，ACTIVE研究亞組分析顯示，TP53突變的患者接受阿帕替尼聯合吉非替尼治療的PFS有獲益更多的趨勢，特別是對TP53外顯子8突變的患者，獲益更顯著。ACTIVE研究的這一亞組分析結果對于EGFR TKI聯合抗血管生成藥物的精準化應用提供了一個新思路。

有望成為未來一線治療選擇

中山大學腫瘤防治中心該項目的另一主要研究者趙洪云教授介紹，在本研究開展之前，全球范圍內都沒有阿帕替尼聯合吉非替尼的相關探索，因此該聯合方案的安全性和有效性都屬未知。在張力教授帶領下，團隊早在2016年便率先開展了二者聯合的Ⅰ期臨床研究，確定了500 mg劑量阿帕替尼具有出色的療效和安全性。雖然該Ⅰ期研究僅納入13例患者，但由于其首創性和出色的結果，研究成功發表于《臨床轉化醫學雜志》（Clinical?and Translational?Medicine，2020 IF：11.492），體現了學界對于該研究的高度關注。

目前，針對EGFR陽性NSCLC患者的推薦方案，國內相關指南仍以EGFR TKI為一線治療推薦方案，國外指南已經開始將抗血管生成藥物聯合TKI方案(A+T模式)作為2A類推薦。趙洪云教授表示，希望ACTIVE研究的結果能夠改變中國相關指南，以聯合治療模式進一步提升患者獲益。

“ACTIVE臨床研究結果對于臨床實踐而言非常具有意義，可能會成為未來一線治療的重要選擇。”參研中心研究者、安徽醫科大學第一附屬醫院的顧康生教授表示。

根據瑞e聲內容改寫