馬來酸吡咯替尼是一種口服、小分子、不可逆、泛-ErbB受體的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，可通過與HER1、HER2以及HER4三者胞內(nèi)激酶區(qū)的ATP結(jié)合位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合，抑制自身磷酸化，阻斷下游信號通路激活，抑制腫瘤細(xì)胞生長^5,6。

2017年美國圣安東尼奧乳腺癌大會(huì)上報(bào)道了吡咯替尼的II期臨床研究⁷。結(jié)果顯示，對于既往用過或未用過曲妥珠單抗且≤2線化療的HER2陽性晚期乳腺癌患者，與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療相比，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療可以顯著提高患者的客觀緩解率(ORR)，明顯改善中位無進(jìn)展生存期(mPFS)，且吡咯替尼的抗腫瘤效果與既往是否用過曲妥珠單抗無關(guān)。該項(xiàng)研究數(shù)據(jù)被列入2017年乳腺癌全球重大事件年度回顧。

基于II期臨床試驗(yàn)的良好數(shù)據(jù)，吡咯替尼于2018年被國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)有條件上市，吡咯替尼得到了國內(nèi)外專家的一致認(rèn)可。之后兩項(xiàng)III期研究——PHENIX和PHOEBE研究相繼開展，進(jìn)一步驗(yàn)證吡咯替尼的實(shí)力。

2019年，PHENIX研究登頂美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)口頭報(bào)告專場。與安慰劑聯(lián)合卡培他濱相比，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱可顯著延長mPFS(11.1 vs 4.1個(gè)月)，兩組患者 ORR 分別為68.6%和16%，安全性方面，最常見的3級或4級不良事件為腹瀉和手足綜合征，患者可耐受^8,9。即使與關(guān)于T-DM1的EMILIA研究橫向?qū)Ρ龋量┨婺嵋餐瑯语@示出優(yōu)勢。

2020年，擴(kuò)大研究樣本量的隨機(jī)、開放、對照、多中心III期PHOEBE研究同樣于ASCO上以口頭報(bào)告的形式展現(xiàn)¹⁰。對于晚期HER2陽性乳腺癌二線治療，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱相較于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱顯著延長患者的mPFS(12.5個(gè)月 vs 6.8個(gè)月)和ORR(67.2% vs 51.5%)，且安全性良好。

2020年1月1日，吡咯替尼正式被納入國家醫(yī)保，報(bào)銷范圍包括晚期HER2乳腺癌的一、二線治療。4月，2020版《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌(CSCO BC)診療指南》對吡咯替尼在適用人群、推薦級別以及推薦強(qiáng)度上都進(jìn)行了升級。6月，吡咯替尼的有效性、安全性和可及性推動(dòng)其獲得NMPA完全上市批準(zhǔn)。吡咯替尼成為晚期二線標(biāo)準(zhǔn)治療，一線也可大有作為。

繼往開來，探索更多領(lǐng)域

在即將召開的2020年ESMO年會(huì)上，吡咯替尼又會(huì)彰顯哪些優(yōu)異色彩呢？

在PHENIX研究中，針對基線腦轉(zhuǎn)移患者，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱也顯示出潛在的療效——mPFS可達(dá)8.8個(gè)月；在HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的疾病進(jìn)程中，很大比例的患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，且腦轉(zhuǎn)移增加治療難度，最終可導(dǎo)致該類患者生存期縮短，而相對于大分子單抗藥物，吡咯替尼小分子TKI類藥物更容易透過血腦屏障。我國學(xué)者在此基礎(chǔ)上進(jìn)行的“吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療既往未經(jīng)治療腦轉(zhuǎn)移的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的單臂、多中心、II期研究”結(jié)果將于2020年ESMO年會(huì)上初步公布。

除此之外，吡咯替尼還有很多方向值得挖掘和探索。例如在HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療及新輔助治療領(lǐng)域，既往研究提示小分子TKI聯(lián)合大分子單抗是有效的，吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗、多西他賽、卡鉑新輔助治療HER2陽性乳腺癌患者的單臂、多中心、II期研究，以及吡咯替尼聯(lián)合白蛋白紫杉醇和曲妥珠單抗新輔助治療HER2陽性早期或局部晚期乳腺癌的II期研究結(jié)果在此次年會(huì)上也將會(huì)以海報(bào)形式呈現(xiàn)。

砥礪前行，放眼真實(shí)世界

當(dāng)然，隨機(jī)對照試驗(yàn)在限定環(huán)境中的特定人群開展，與實(shí)際的臨床環(huán)境有一定的差異，臨床實(shí)踐中，經(jīng)常會(huì)面臨各類復(fù)雜問題，這需要真實(shí)世界數(shù)據(jù)去回答。為了進(jìn)一步研究吡咯替尼在日常醫(yī)療實(shí)踐中的應(yīng)用效果和安全性，需從傳統(tǒng)循證臨床科研以外的多個(gè)數(shù)據(jù)集中挖掘出信息，來進(jìn)一步驗(yàn)證治療的真實(shí)效果，進(jìn)一步優(yōu)化患者的治療策略。

今年3月，《北京大學(xué)學(xué)報(bào)》在線發(fā)表了吡咯替尼的真實(shí)世界研究報(bào)告¹¹。該項(xiàng)目為多中心回顧性研究，納入患者72例，結(jié)果表明，吡咯替尼聯(lián)合方案能夠有效治療包括拉帕替尼治療失敗以及腦轉(zhuǎn)移的HER2陽性乳腺癌轉(zhuǎn)移患者，不良反應(yīng)可耐受。此次大會(huì)上，另外一項(xiàng)吡咯替尼治療HER2陽性乳腺癌的真實(shí)世界研究也會(huì)公布，期待真實(shí)世界數(shù)據(jù)的增加。

展土開疆，好藥泛癌種

當(dāng)下，吡咯替尼有望向肺癌、胃癌、膀胱癌等HER2相關(guān)的其他瘤種推進(jìn)，而不僅只局限于在乳腺癌中的應(yīng)用。吡咯替尼應(yīng)用于泛癌種后是否同樣會(huì)旗開得勝？讓我們拭目以待。

目前在肺癌方面，國際頂級學(xué)術(shù)期刊《JCO》(《臨床腫瘤學(xué)雜志》)在線發(fā)表了吡咯替尼治療二線及以上HER2突變晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的研究結(jié)果，這是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽的單臂Ⅱ期臨床研究，吡咯替尼單藥治療ORR達(dá)到30.0%，二線及以上接受吡咯替尼治療的患者mPFS為6.9個(gè)月,mOS為14.4個(gè)月,且不同HER2突變類型的患者亞組均顯示出良好的ORR。6.9個(gè)月的mPFS是目前國內(nèi)已上市抗HER2藥物治療HER2突變晚期NSCLC的最佳數(shù)據(jù)。

從II期臨床研究，到兩項(xiàng)大型III期的PHENIX和PHOEBE研究，一致證實(shí)了吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱的聯(lián)合化療方案的PFS獲益，吡咯替尼不負(fù)眾望，打破我國抗HER2領(lǐng)域被進(jìn)口藥壟斷的局面，終將承載我國抗乳腺癌大任，期待進(jìn)軍更多瘤種，造福更多患者。