編者按

脊索瘤發(fā)病率雖低，但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高；而復(fù)發(fā)/難治性脊索瘤的治療選擇仍十分有限，仿如埋在人體脊柱中軸線上一枚“難以解鎖的炸彈”。當(dāng)?shù)貢r(shí)間9月1日，腫瘤學(xué)頂級(jí)期刊《柳葉刀腫瘤學(xué)》（Lancet Oncology，IF=33.752）在線刊載了海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（上海長(zhǎng)征醫(yī)院）肖建如教授、楊誠(chéng)教授團(tuán)隊(duì)的研究，首次探索了國(guó)產(chǎn)原研靶向藥阿帕替尼治療復(fù)發(fā)/難治性脊索瘤的療效和安全性。《腫瘤瞭望》采訪兩位研究PI，一起分享中國(guó)原研藥物研究的榮光，探究阿帕替尼如何延續(xù)復(fù)發(fā)/難治性脊索瘤患者的生存。

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《腫瘤瞭望》：脊索瘤并非臨床常見的腫瘤，大家對(duì)其了解非常有限。請(qǐng)您為我們介紹一下脊索瘤的一些流病和臨床特征。

肖建如教授：脊索瘤是一類起源于胚胎殘留脊索組織的，具有低度惡性的原發(fā)性骨腫瘤。據(jù)統(tǒng)計(jì)，歐美國(guó)家中的脊索瘤發(fā)病率為10萬(wàn)分之0.08，而亞洲地區(qū)為10萬(wàn)分之0.04。脊索瘤大約占所有惡性骨腫瘤的1-4%，男性患者較女性多見，發(fā)病年齡主要為50-60歲。脊索瘤好發(fā)于中軸骨（脊柱的兩端），約占原發(fā)性脊柱腫瘤的20%，最常見部位為脊柱的枕頂段（顱底和上頸椎，約占30%）、骶尾段（約占50%）和活動(dòng)節(jié)段（約占20%）。盡管其發(fā)病率較低，但復(fù)發(fā)率高，藥物治療有限，因此同樣值得研究關(guān)注。

脊索瘤一般進(jìn)展緩慢，臨床癥狀不典型，但也具有一定的侵襲性，且毗鄰中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在外因（如手術(shù)切除）刺激下可加速脊索瘤的生長(zhǎng)及侵襲速度，導(dǎo)致脊髓、神經(jīng)根或腦干、顱底神經(jīng)的壓迫，進(jìn)而造成不同的神經(jīng)癥狀，比如劇烈頭疼、斜視、肢體癱瘓、大小便失禁等感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)障礙。若不及時(shí)治療或者治療不徹底，脊索瘤將成為隱藏在人體中軸線上的一顆“悶雷”，影響患者的生活質(zhì)量和生存期。

《腫瘤瞭望》：目前臨床上脊索瘤的主要治療手段有哪些，有哪些未滿足的臨床需求促成了此次這項(xiàng)阿帕替尼的臨床研究？

楊誠(chéng)教授：目前脊索瘤的治療仍然以根治性切除為主，通過(guò)取得“安全邊界”來(lái)降低腫瘤的復(fù)發(fā)率及死亡率。由于脊索瘤解剖結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，臨床上手術(shù)切除的“安全邊界”通常難以實(shí)現(xiàn)，因此脊索瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率非常高，文獻(xiàn)報(bào)道高達(dá)40%~70%。而脊索瘤對(duì)于放療、細(xì)胞毒化療等治療手段的敏感性較低，所以脊索瘤的治療頗具挑戰(zhàn)。

隨著分子靶向藥物逐漸在脊索瘤治療領(lǐng)域中的應(yīng)用，越來(lái)越多的靶向藥物都嘗試著在復(fù)發(fā)/難治性脊索瘤的治療方面展開探索。整體上，這些靶向治療研究及藥品均來(lái)自國(guó)外，基本上也沒(méi)有適應(yīng)癥獲批和醫(yī)保覆蓋，高昂的治療費(fèi)用通常讓國(guó)內(nèi)脊索瘤患者望而卻步，而且整體療效（如ORR、PFS）和毒副作用也并不理想。在此背景下，我們將目光鎖定于更多有潛力的候選藥物，比如國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的小分子抗血管生成藥物阿帕替尼，希望通過(guò)臨床試驗(yàn)來(lái)探尋更有效、更可及的治療方案。

《腫瘤瞭望》：此次長(zhǎng)征團(tuán)隊(duì)開展的這項(xiàng)阿帕替尼單藥治療復(fù)發(fā)/難治性脊索瘤的Ⅱ期試驗(yàn)，取得了怎樣的喜人研究成果，能夠快速登頂國(guó)際權(quán)威期刊《柳葉刀腫瘤學(xué)》？

楊誠(chéng)教授：這是首個(gè)旨在評(píng)估阿帕替尼單藥在復(fù)發(fā)/難治性脊索瘤治療中療效的臨床研究，與美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦的其他抗血管靶向藥物相關(guān)臨床研究的非頭對(duì)頭對(duì)比來(lái)看，這項(xiàng)阿帕替尼的研究數(shù)據(jù)非常亮眼，無(wú)論是客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）以及無(wú)進(jìn)展生存（PFS）方面都得到了令人鼓舞的結(jié)果。根據(jù)RECIST 1.1評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，ORR為3.7%，DCR達(dá)到了92.6%，PFS達(dá)到18個(gè)月，根據(jù)Choi評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，ORR可達(dá)25.9%，DCR為85.2%，PFS達(dá)到18個(gè)月。此外，該研究還驚喜地發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼對(duì)于脊索瘤肺轉(zhuǎn)移的療效非常良好，能顯著減少脊索瘤的肺轉(zhuǎn)移灶。

▲根據(jù)RECIST 1.1和Choi標(biāo)準(zhǔn)的療效評(píng)估

▲無(wú)進(jìn)展生存和總生存K-M曲線

在安全性方面，這項(xiàng)研究中阿帕替尼的安全性良好，3級(jí)不良事件（AEs）發(fā)生率為37.9%，低于既往文獻(xiàn)報(bào)道的其他靶向治療，并且未發(fā)生4級(jí)AEs。在生活質(zhì)量方面，疼痛評(píng)分顯示，大多數(shù)患者經(jīng)過(guò)6個(gè)月的治療后疼痛得到了顯著緩解。

▼治療相關(guān)不良事件

如前所述，這是首個(gè)探討阿帕替尼治療脊索瘤的臨床研究，也是由中國(guó)原研藥、中國(guó)研究團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)的研究，臨床意義較大。由于脊索瘤發(fā)病率較低，國(guó)外研究的樣本量往往很小，而我們這項(xiàng)Ⅱ期研究的樣本量相對(duì)比較大，研究設(shè)計(jì)合理（采用Simon二階段設(shè)計(jì)），統(tǒng)計(jì)方法科學(xué)。綜合以上幾點(diǎn)因素，此研究能夠短期內(nèi)被《柳葉刀腫瘤學(xué)》接收并發(fā)表。

《腫瘤瞭望》：靶向治療在脊索瘤中的臨床研究越來(lái)越多，您對(duì)未來(lái)脊索瘤的治療變化，以及阿帕替尼的進(jìn)一步臨床試驗(yàn)有何展望？

楊誠(chéng)教授：脊索瘤總體上的惡性程度不太高，無(wú)論現(xiàn)在還是未來(lái)一段時(shí)間內(nèi)，根治性切除仍然是初治可手術(shù)患者的主要治療手段。對(duì)于復(fù)發(fā)/難治性脊索瘤，未來(lái)將會(huì)有更多分子靶向藥物的挖掘和探索，為此類患者提供更多有效選擇。不過(guò)目前尚無(wú)復(fù)發(fā)/難治性脊索瘤靶向治療的Ⅲ期研究報(bào)道。

對(duì)于我們團(tuán)隊(duì)而言，此次阿帕替尼單藥治療復(fù)發(fā)/難治性脊索瘤的Ⅱ期研究探索取得了令人鼓舞的結(jié)果，這使得我們對(duì)于脊索瘤分子靶向治療，以及阿帕替尼Ⅲ期研究充滿信心。此外，隨著更多免疫治療方法的興起，乃至其他更精準(zhǔn)的放化療、分子靶向治療的發(fā)展，我們希望未來(lái)脊索瘤治療能夠取得更多的突破性進(jìn)展。

長(zhǎng)征醫(yī)院骨科是海軍軍醫(yī)大學(xué)“211”工程野戰(zhàn)外科學(xué)的主干學(xué)科、全軍骨科研究所，并率先進(jìn)入全軍研究所的“重中之重”行列，其脊柱外科專業(yè)已完成上海市醫(yī)學(xué)領(lǐng)先專業(yè)二期建設(shè)。依托國(guó)家重點(diǎn)學(xué)科長(zhǎng)征骨科醫(yī)院的臨床平臺(tái)，上海長(zhǎng)征醫(yī)院脊柱腫瘤中心逐漸發(fā)展成為全球最大的脊柱腫瘤中心。肖建如教授率領(lǐng)團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)近20年不懈努力、開拓進(jìn)取、攻堅(jiān)克難，開展了一系列脊索瘤的基礎(chǔ)及臨床研究，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表于Nature Medicine、JBJS、Neurosurgery、J Neurosurg Spine、Spine（Phila Pa 1976）和Am J Transl Res等國(guó)際期刊。