因全球新型冠狀病毒（COVID-19）肺炎疫情，美國婦科腫瘤學(xué)會（SGO）年會線下會議取消。3月28日，SGO官網(wǎng)正式公布本屆年會的所有摘要。引人矚目的是，由中山大學(xué)腫瘤防治中心黃欣教授、藍春燕教授領(lǐng)銜的卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期宮頸癌的II期臨床試驗脫穎而出，成功入選本屆年會的大會口頭報告。

擁有50余年歷史的SGO年會，因其精準(zhǔn)聚焦婦科腫瘤，內(nèi)容全面且深入，兼顧基礎(chǔ)及臨床學(xué)術(shù)前沿，一直是國際上最負盛名的婦科腫瘤學(xué)術(shù)年會，此次卡瑞利珠單抗這項基于中國人群的臨床研究，向世界展示中國原研實力的同時，也同步開啟了我國婦科腫瘤免疫治療新時代。

基于臨床治療需求

挑戰(zhàn)婦瘤治療難題

宮頸癌是發(fā)展中國家女性的第二大常見惡性腫瘤，但一線治療后進展的晚期宮頸癌患者治療選擇有限，盡管美國食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)免疫檢查點抑制劑單藥治療PD-L1陽性（CPS≥1）復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌，單藥治療有效率卻不盡如人意，臨床亟需新的治療模式改善這部分患者的治療現(xiàn)狀。

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研究顯示，作用于血管內(nèi)皮生長因子及其受體（VEGF/VEGFR）信號通路的抗血管生成抑制劑可誘導(dǎo)腫瘤血管正常化，改善免疫效應(yīng)細胞的浸潤，從而增強免疫治療的療效。一項卡瑞利珠單抗聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑（TKI）阿帕替尼在晚期肝細胞癌患者中的I期臨床試驗顯示，該聯(lián)合治療模式有著顯著的臨床抗腫瘤活性。

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基于以上循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，已在我國獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于霍奇金淋巴瘤及肝細胞癌治療的卡瑞利珠單抗，攜手中國學(xué)者，開展了這項多中心、開放標(biāo)簽、單臂II期臨床試驗，評估了卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼作為晚期宮頸癌二線或后線治療的療效及安全性。該研究是中國婦科腫瘤免疫治療領(lǐng)域的研究首次登頂SGO舞臺，其令人振奮的療效標(biāo)志著中國婦科腫瘤免疫治療元年的到來！

研究設(shè)計

組織學(xué)證實為轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性或持續(xù)性宮頸癌患者，年齡18-70歲，ECOG評分0-1，至少接受了一線系統(tǒng)治療后疾病進展，根據(jù)RECIST v1.1至少有一處可評估病灶。患者接受每2周一次200 mg卡瑞利珠單抗聯(lián)合每日一次250 mg阿帕替尼治療，直至疾病進展、毒性不可耐受或患者撤銷知情同意。研究的主要終點是研究者評估的客觀有效率（ORR），次要終點包括無進展生存（PFS）、總生存（OS）、反應(yīng)持續(xù)時間（DOR）、疾病控制率（DCR）和安全性。探索性研究終點為PD-L1表達與疾病緩解、PFS的相關(guān)性。該研究采用Simon二階段的設(shè)計，第一階段入組16例患者，如果超過3例緩解，研究將擴展至第二階段。

研究結(jié)果

研究自2019年1月21日開始入組，第一階段入組16例患者后，共觀察到8例緩解。研究繼續(xù)擴展到第二階段，最終共入組45例患者。研究者公布了截至2020年1月22日數(shù)據(jù)（較SGO官網(wǎng)公布摘要數(shù)據(jù)上更新），42例患者治療后進行了至少一次的腫瘤評估，ORR為59.5%（25/42），完全緩解（CR）率為4.8%（2/42），疾病穩(wěn)定（SD）率為28.6%（12/42），疾病控制率為88.1%（95% CI：78.3-97.9），73.3％的患者（33/42）腫瘤病灶直徑較基線縮小。中位至疾病緩解時間為1.9個月（1.8個月-3.8個月），中位緩解時間未達到，中位PFS為7.6個月（95% CI 5.8個月-未達到），中位OS尚未達到。

圖1? 中位PFS為7.6個月（5.8個月-未達到）

安全性方面，治療相關(guān)的不良事件（AE）多為1-2級。發(fā)生率大于5%的3-4級治療相關(guān)不良事件包括高血壓（11/45，24.4%）、貧血 (9/45，20%)、乏力(7/45，15.6%)、中性粒細胞減少(3/45，6.7%)和血小板下降（3/45，6.7%）。免疫治療相關(guān)AE也以1-2級為主，其中，甲狀腺功能減退（10/45，22.2%）最常見。未發(fā)生治療相關(guān)的死亡事件。

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值得注意的是，探索性研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1陽性患者的中位PFS期較PD-L1陰性患者明顯延長[9.6個月（7.6個月-未達到）對比5.3個月（2.0個月-未達到），P＝0.017]，治療緩解率分別為69%和50%（P=0.281）。